Crescimento e baixa estatura

A baixa estatura requer avaliação detalhada do endocrinologista pediátrico e acompanhamento regular.

Publicado em 11 de Fevereiro de 2021

CASO CLÍNICO

Paciente do sexo feminino, 7 anos e 6 meses, passou em consulta com endocrinologista pediátrico, pois família referia que a filha era uma das menores da sala de aula, com crescimento lento. O interrogatório sobre diferentes aparelhos não trouxe outras queixas significativas.

A criança foi uma recém-nascida a termo, de uma gestação sem intercorrências, com peso de 2.590 g e comprimento de 49 cm. Recebeu aleitamento materno exclusivo até o primeiro mês de vida, quando iniciou aleitamento misto por baixo ganho de peso. Não teve alterações no desenvolvimento neuropsicomotor nem antecedentes de internações ou cirurgias. A vacinação estava em dia. Apresentava bom desempenho escolar, praticava atividade física três vezes por semana e mantinha alimentação adequada e variada.

Os pais eram saudáveis, assim como o irmão mais velho. A mãe tinha 162 cm de estatura e relatava menarca aos 11 anos e 6 meses. O pai tinha 180 cm e relatava desenvolvimento puberal dentro da normalidade. Os dados possibilitaram calcular a estatura-alvo da criança em 164,5 centímetros.

O exame físico inicial da criança não evidenciou alterações, com peso de 17,5 kg (Z-score = -2,41), estatura de 114 cm (Z-score = -2,01), pressão arterial (PA) de 90 x 60 mmHg e estadiamento puberal de Tanner M1P1.

Discussão

A baixa estatura (BE), uma das causas mais comuns de encaminhamento de pacientes ao endocrinologista pediátrico, é uma condição reconhecida desde a antiguidade, com citações de indivíduos com acondroplasia em sarcófagos e deuses egípcios baixos desde 360 a.C.

O crescimento consiste em um processo complexo, no qual nutrição, hormônios, fatores genéticos e ambientais têm importantes papéis, apenas com a menor parte das crianças apresentando alguma doença de base. O processo normal pode ser definido como um fenômeno Gaussiano, em que os valores da estatura recebem pontuação em uma curva de distribuição normal.

Nesse contexto, é fundamental a medida precisa da estatura e do peso com técnicas-padrão. Nos menores de 2 anos, o comprimento deve ser mensurado com a criança deitada e o resultado, colocado na curva da Organização Mundial de Saúde. Já em crianças acima dessa idade, a altura deve ser avaliada em pé e colocada na curva do Center for Disease Control, o CDC. O cálculo da velocidade de crescimento (VC) ao longo do tempo também auxilia a identificação de potenciais desvios da normalidade (quadro 1).

As alterações do crescimento devem ser expressas em desvios-padrão (DP) da média da população normal para crianças de mesmo sexo e idade. Em geral, crianças abaixo de 2 DP da média são classificadas como de BE. Esse valor usualmente corresponde ao percentil 3 da maioria dos gráficos de crescimento. Recomenda-se ainda a avaliação das proporções corporais por meio da relação segmento superior/segmento inferior, que pode ter utilidade para descartar doenças ósseas, como raquitismo e displasia.

Quadro 1. Valores de VC normal para idade

Idade	VC por ano
Do nascimento até 12 meses	De 23 a 27 cm
De 12 meses a 2 anos	De 10 a 14 cm
De 2 a 3 anos	8 cm
De 3 a 5 anos	7 cm
De 5 anos até a puberdade	De 5 a 6 cm
Puberdade	Meninas: de 8 a 12 cm Meninos: de 10 a 14 cm
A VC mede a taxa de crescimento por ano. As crianças com variações normais de altura costumam ter esse parâmetro dentro da normalidade. Já as com redução na VC devem ser investigadas.

A BE pode ocorrer no retardo do crescimento constitucional, na BE familiar, na desnutrição, no curso de doenças crônicas como anemia, doença renal, doença inflamatória intestinal e doença celíaca, em alterações endócrinas como a deficiência do hormônio de crescimento, a síndrome de Cushing e o hipotiroidismo, no retardo de crescimento intrauterino e em doenças genéticas diversas, com destaque para a acondroplasia, a síndrome de Turner e a síndrome de Noonan.

Mais recentemente, os defeitos da placa de crescimento também ganharam destaque, a partir do conhecimento da sua fisiologia, e se tornaram um potencial alvo para o desenvolvimento de novos tratamentos.

Investigação laboratorial da baixa estatura

Uma avaliação completa dos pacientes com BE, com o principal objetivo de afastar doenças crônicas, é importante. A tabela abaixo destaca as principais investigações diagnósticas e os exames laboratoriais indicados na abordagem inicial.

Tabela 1. Investigação inicial da criança com BE para afastar doenças crônicas
Condição clínica	Exame
Descartar anemia	Hemograma
Avaliar desnutrição	Ferritina e albumina
Descartar doença hepática crônica	Enzimas hepáticas (TGO, TGP, gama-GT)
Pesquisar doenças inflamatórias crônicas	VHS
Descartar doenças osteometabólicas	Cálcio, fósforo, fosfatase alcalina
Descartar doença renal crônica e acidose tubular	Creatinina, ureia, sódio, potássio, gasometria venosa e urina tipo 1
Investigar doença celíaca	Anticorpos antitransglutaminase e IgA sérica
Descartar alteração na função da tiroide	TSH e T4 livre
Avaliar o eixo GH/IGF-1	IGF-1 e IGFBP-3
Descartar síndrome de Cushing	Cortisol urinário de 24 horas e/ou cortisol salivar das 23 horas (ambos em duas amostras) e/ou teste de supressão de cortisol com dexametasona overnight
Excluir síndrome de Turner	Cariótipo com banda G em todas as meninas
Avaliar presença de verminose	Protoparasitológico de fezes

O hormônio de crescimento

Sintetizado, armazenado e liberado pela hipófise anterior em resposta ao estímulo do hormônio liberador do GH (GHRH), o hormônio de crescimento (GH) chega aos tecidos-alvo através da corrente sanguínea e responde pela maioria dos processos metabólicos e de crescimento no organismo.

A ação do GH é mediada pelo IGF-1, um outro hormônio secretado pelo fígado, que estimula a divisão e o crescimento celular. A análise do eixo do GH/IGF-1 deve sempre fazer parte da avaliação clínica inicial, pois qualquer distúrbio que o afete pode ocasionar anormalidades no crescimento. Devido à secreção pulsátil do GH, sua concentração pode apresentar grande variação mesmo em indivíduos sem alterações do eixo GH/IGF-1, fazendo com que a dosagem do IGF-1 - que apresenta secreção mais estável - seja bem mais confiável nesse contexto.

Testes de estímulo para avaliação do GH

Para os pacientes que apresentam fatores sugestivos de deficiência de GH, com valor de IGF-1 reduzido para a idade ou mesmo dentro da normalidade, recomenda-se a realização de testes de estímulo para avaliação do pico de GH. Há diversas opções de exames funcionais para avaliar a reserva secretória de GH, cada qual com sua particularidade, relacionada a uma maior ou menor eficácia do estímulo, efeitos colaterais e contraindicações (veja tabela 2).

Tabela 2. Testes de estímulo para avaliação do GH
Exame	Racional	Como é feito	Interpretação	Efeitos adversos	Contraindicações
Teste de intolerância à insulina	A hipoglicemia é um dos mais potentes estímulos para a secreção de GH. Permite que o eixo corticotrófico seja avaliado concomitantemente, tendo utilidade para investigação de deficiência combinada de hormônios hipofisários	Administração de insulina regular endovenosa, na dose de 0,1 UI/kg ou de 0,05-0,1 UI/kg, nos casos suspeitos de hipopituitarismo, ou de 0,15-0,3 UI/kg, nos casos potencialmente associados com resistência à insulina, como síndrome de Cushing, diabetes mellitus tipo 2, acromegalia e obesidade Coleta de sangue nos tempos basal, 30, 60, 90 e 120 minutos, para a dosagem de GH, e coletas nos tempos basal, 15, 30, 60, 90 e 120, para a dosagem de glicose Considera-se hipoglicemia a queda da glicemia abaixo de 40 mg/dL ou superior a 50% do valor basal ou, ainda, a ocorrência de sintomas até 30 minutos após o início do teste. Caso não haja respostas, administra-se novamente metade da dose inicial de insulina	Valores acima de 5,0 microg/L –sensibilidade de 81,6% e especificidade de 36,4% de apresentar uma resposta normal do GH Valores acima de 7,0 microg/L – sensibilidade de 93,9% e especificidade de 22,7% de apresentar uma resposta normal do GH	Hipoglicemia importante, com sintomas adrenérgicos e neurológicos, podendo evoluir para crise convulsiva	Epilepsia, cardiopatia isquêmica, antecedente de acidente vascular cerebral e idade abaixo de 2 anos (peso <10 kg) ou acima de 60 anos
Teste de estímulo de GH com clonidina	A clonidina (Atensina®), agonista alfa-adrenérgico, configura um potente estímulo para a liberação de GH e costuma ser bem tolerada	Administração de clonidina por via oral na dose de 0,15mg/m² de superfície corporal do paciente, nunca ultrapassando o máximo de 0,2 mg Coleta de sangue nos tempos basal, 60, 90 e 120 minutos para a dosagem de GH	Valores acima de 3,0 microg/L – sensibilidade de 100% e especificidade de 96,98% de apresentar uma resposta normal do GH Valores acima de 6,8 microg/L – sensibilidade de 88,5% e especificidade de 97,4% de apresentar uma resposta normal do GH	Hipotensão postural e sonolência decorrente dos efeitos alfa-adrenérgicos centrais da clonidina Possibilidade de broncoespasmo em pacientes asmáticos	Hipersensibilidade conhecida à clonidina, bradiarritmia grave por doença do nó sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, bradicardia com frequência inferior a 50 bpm, vigência de tratamento com metilfenidato ou lisdexanfetamina (devem ser suspensos nas 72 horas que antecedem o teste) e idade abaixo de 2 anos (peso <10 kg) ou acima de 18 anos
Teste de estímulo de GH com glucagon	O glucagon é um potente liberador do GH por provável inibição do tônus somatostatinérgico	Administração de glucagon, via intramuscular profunda ou subcutânea, na dose de 0,03 mg/kg, com dose máxima de 1 mg ou, se o paciente tiver mais de 90 kg, de 1,5 mg Coleta de sangue nos tempos basal, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos da administração do glucagon para a dosagem de GH em pacientes até 18 anos. Acima de 18 anos, inclui dosagem nos tempos 210 e 240 minutos Controle de glicemia em todas as amostras devido ao risco de hipoglicemia	Respostas normais: - GH acima de 3 microg/L em adultos com IMC até 25 kg/m² - GH acima de 1 microg/L em adultos com IMC acima de 25 kg/m² - GH acima de 1 microg/L para dose fixa de glucagon - GH acima de 2 microg/L para a dose por peso	Dor abdominal, náuseas e vômitos transitórios Possibilidade de hipoglicemia no fim do procedimento	Suspeita de feocromocitoma/ paraganglioma, criancas com idade <1 ano e peso <10 kg

Avaliação por imagem

Raios X para determinação da idade óssea

A avaliação dos centros de ossificação da mão e do punho permite verificar a sequência de aparecimento e morfologia dos centros de ossificação das falanges, metacarpos, ossos do carpo, rádio e ulna, assim como a fusão das epífises com as diáfises, o que possibilita examinar a predição do crescimento e desenvolvimento do paciente. O método de avalição de Greulich & Pyle é o mais utilizado e consiste em um atlas com padrões de idade óssea desde o nascimento até os 19 anos, para os meninos, e até os 18 anos, para as meninas.

A comparação da idade óssea com a cronológica é fundamental no diagnóstico diferencial de baixa estatura. Crianças com variação da normalidade, como o retardo constitucional de crescimento e puberdade ou a aceleração constitucional de crescimento e puberdade, podem ter um atraso ou um avanço na idade óssea, respectivamente. Condições patológicas costumam apresentar idade óssea com mais de 2 DP para a média da idade.

Ressonância magnética da região hipofisária

Método não invasivo, a ressonância magnética (RM) apresenta grande sensibilidade na identificação de anormalidades anatômicas ou patológicas da região hipotálamo-hipofisária, como a presença de hipoplasia hipofisária no paciente com deficiência de GH. Tem sido considerada útil não apenas no diagnóstico, mas também na decisão terapêutica do paciente com deficiência de GH.

O protocolo FAST ou de cortes rápidos pode ser utilizado como triagem em casos de hipopituitarismo em substituição à RM de hipófise convencional. O exame tem curta duração e dispensa o uso de contraste endovenoso, sendo bem tolerado mesmo por crianças pré-adolescentes. O objetivo é avaliar alterações volumétricas da adeno-hipófise (como a hipoplasia), as alterações morfológicas da haste hipofisária (como a interrupção abrupta ou espessamentos anômalos) e a caracterização da topografia da neuro-hipófise, com vistas a demonstrar a integridade da comunicação física do eixo hipotálamo-hipofisário – em situações com interrupção da haste hipofisária, por exemplo, o hipersinal habitual da neuro-hipófise é ectópico, junto ao recesso infundibular do terceiro ventrículo.

DESFECHO
A análise dos antecedentes pessoais da criança em estudo mostrou que não havia restrição de crescimento intrauterino, já que seu peso ao nascimento fora maior que 2.500 g.

Nos primeiros meses de acompanhamento, mesmo com boa VC, a paciente se mantinha próxima da curva do Z-score -2 e com projeção da estatura final abaixo do padrão familiar e da estatura-alvo (figura 1), o que levou o endocrinologista a investigar possíveis causas que estivessem impedindo um crescimento dentro do esperado. Foram, então, realizados exames gerais (tabela 3), que não mostraram alterações, testes de estímulo da liberação do GH (tabelas 4 e 5) e exames de imagem (figura 2), assim como cariótipo, com resultado 46,XX (50 metáfases analisadas).

Tabela 3. Exames bioquímicos, metabólicos e hormonais em diferentes faixas etárias da paciente
	7a 6m	10a 2m	10a 8m	Valor de referência
Hemoglobina (g/dL)	14,3			12,0 – 14,5
Hematócrito (%)	43,1			36,0 – 43,0
Leucócitos (células/m³)	8.510			3.400 – 10.800
Plaquetas (células/m³)	460.000			150.000 – 450.000
Glicose (mg/dL)	90	98	96	70 – 99
IGF-1 (ng/mL)	119	395	317	7a 6m: 91 – 414 10a: 156 – 670
IGFBP-3 (ng/mL)	4.800			2.019 – 5.515
FSH (UI/mL)		7,2	4,7
LH (UI/mL)		0,6	1,7	Pré-pubere: <0,3
T4 livre (ng/dL)	1,5	1,4	1,4	1,0 – 1,7
Estradiol (ng/dL)		<0,5	1,6	0,6 – 2,7
TSH (mUI/L)	3,2	5,6	4,4	0,6 – 5,4
PCR (mg/dL)	<0,03
ATPO (UI/mL)	<34			<34
ATG (UI/mL)	< 115			<115
Anticorpos antitransglutaminase tecidual IgA, antigliadina IgA, antigliadina IgG, antiendomísio IgA e antiendomísio IgG	Não reagente
K (mEq/L)	4,9			3,5 – 5,0
Na (mEq/L)	142			137 – 148
Ferro (mcg/dL)	87			50 – 120
Ferritina (mcg/L)	52			10 – 150
Ureia (mg/dL)	34			10 – 50
Creatinina (mg/dL)	0,44			0,5 – 1,0
TGO (U/L)	27			Até 32
TGP (U/L)	15			Até 33
25-hidroxivitamina D (ng/dL)	27			30-60
ATPO: anticorpo antiperoxidase tiroidiana; ATG: anticorpo antitiroglobulina.

Tabela 4. Teste de tolerância à insulina (8 anos de idade)
GH (microg/L)	0,29	--	1,78	0,33	0,12	0,11
Glicemia (mg/dL)	88	20	15	51	92	82
Tempo (min)	0	15	30	60	90	120

Tabela 5. Teste de GH após estímulo com clonidina (8 anos de idade)
GH (microg/L)	0,99	2,32	4,38	1,33
Tempo (min)	0	60	90	120

Figura 1. Gráfico de curva de estatura para idade, em meninas. Estatura-alvo (EA): 164,5 cm

CONCLUSÃO

A decisão de tratar uma criança com BE é complexa e deve considerar fatores fisiológicos e não fisiológicos, como o entendimento dos pais sobre os efeitos psicológicos da condição em seu filho. Alguns acreditam que a BE pode causar baixa autoestima, baixo desempenho escolar ou dificuldade nos relacionamentos. Entretanto, há pouca evidência de que o tratamento com GH possa melhorar o desempenho psicológico.

As diretrizes terapêuticas podem variar ao redor do mundo, mas o diagnóstico e o início do tratamento precoces são cruciais, principalmente para as crianças candidatas ao uso de GH.

No caso descrito, apesar da queixa inicial, da observação de baixa liberação de GH nos testes de estímulo e do gráfico de crescimento, a família optou por aguardar algum tempo antes de iniciar a reposição do GH, que teve início quando a criança estava com 8 anos e 10 meses.

Se, antes do GH, a VC da paciente era de 5,6 cm/ano, passou para 9 cm nos primeiros 11 meses de uso do hormônio na dose de 0,12 UI/kg/dia. De fato, o maior ganho de estatura ocorre geralmente no primeiro ano de tratamento.

A criança em estudo apresentou pubarca aos 9 anos e 4 meses e telarca aos 10 anos e 2 meses, comprovada por valor púbere de hormônio luteinizante. Até o momento da última avaliação, com 12 anos e 4 meses, não havia apresentado menarca.

Figura 2. RM de sela turca, corte sagital, T1, protocolo FAST, realizada aos 8 anos, na qual se observam a haste hipofisáfia (seta), a adeno-hipófise (seta curva) e a neuro-hipófise (cabeça de seta), sem alterações.

Em que pensar diante da suspeita de baixa estatura de causa genética?

Síndrome de Turner
Síndrome genética associada à perda completa ou parcial de um dos cromossomos X, no sexo feminino. Está relacionada a baixa estatura, puberdade atrasada, disgenesia ovariana, hipogonadismo hipergonadotrófico, infertilidade, cardiopatia congênita e doenças autoimunes.

Síndrome de Noonan
Condição genética caracterizada por alterações faciais, baixa estatura, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, malformação congênita (cardiopatia) e distúrbio de coagulação. Cerca de 50% dos casos apresentam mutação no gene PTPN11. Os genes BRAF, CBL, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, NF1, NRAS, RAF1, RIT1, SHOC2, SOS1, SPRED1 e LZTR1 também foram implicados na gênese da síndrome e podem ser avaliados por meio de um painel genético, disponível no Fleury.

Baixa estatura por defeito em fatores de transcrição – hipopituitarismo
O desenvolvimento hipofisário depende de diversos fatores de transcrição, razão pela qual um defeito em qualquer um deles pode acarretar diferentes deficiências hormonais. O POU1F1 e o PROP1 são os principais fatores de transcrição que causam deficiência de GH, porém defeitos nos fatores HEX1, LHX3, LHX4, SOX2 e SOX3 igualmente podem estar envolvidos.

Baixa estatura por defeito em genes reguladores da placa de crescimento
Para que os ossos cresçam, é necessário que haja um processo de ossificação endocondral na cartilagem de crescimento. Falhas em qualquer um dos principais genes reguladores dessa estrutura, como SHOX, NPR2, NPPC, ACAN, IHH e FGFR3, podem causar baixa estatura associada a uma alteração das proporções corporais.

Baixa estatura por defeitos em genes que regulam o eixo GH/IGF-1
Defeitos em qualquer um destes genes costumam estar associados a uma baixa estatura isolada: GH1, GHSR, GHR, STAT5B, IGF1, IGF1R, IGFALS e PAPP-A2.

O material foi elaborado pelas endocrinologistas pediátricas do Fleury Kids:

Dra. Patrícia Débora Cavalcanti Tosta Hernandez

[email protected]

Dra. Vanessa Radonsky

[email protected]

Consultoria Médica

Endocrinologia

Dr. José Viana Lima Junior

[email protected]

Dra. Maria Izabel Chiamolera

[email protected]

Dra. Rosa Paula Mello Biscolla