A importância dos diferentes recursos laboratoriais no câncer de próstata

O tumor é o que mais afeta o sexo masculino, demandando estratégias combinadas para sua abordagem

Publicado em 29 de Outubro de 2024

Excetuando-se o câncer de pele não melanoma, o tumor de próstata é a doença maligna mais frequente no homem, com estimativa de 72 mil novos casos no Brasil, para o triênio de 2023 a 2025, segundo o Instituto Nacional de Câncer.

Uma vez que está associado diretamente à idade, espera-se que o número global de casos continue aumentando, dada a crescente expectativa de vida mundial. Há, entretanto, fatores de risco adicionais, como antecedentes familiares, excesso de gordura corporal e síndrome metabólica, entre outros. O diagnóstico precoce do câncer de próstata é relevante, já que a detecção e o tratamento oportunos podem ter impacto no prognóstico.

As Sociedades Brasileiras de Urologia (SBU), de Oncologia Clínica (SBOC) e de Radioterapia (SBRT) recomendam que sejam adotadas estratégias de disseminação de informações para a população sobre os sinais de alerta do câncer de próstata, sua prevalência e a importância de discutir individualmente o rastreamento considerando que a doença é completamente assintomática em seus estágios iniciais.

Para pacientes de maior risco, é recomendada discussão individual sobre potenciais riscos e benefícios do rastreamento do câncer de próstata com o antígeno prostático específico (PSA). Esses grupos correspondem a homens acima de 50 anos, que tenham expectativa de vida maior de 10 anos, e pacientes entre 40 e 50 anos com histórico familiar, de etnia negra ou com variante patogênica no gene BRCA. Ademais, diante de qualquer sintoma associado à doença, a consulta médica é imperativa.

PSA total e livre: ainda um bom preditor para rastreio do câncer de próstata

O PSA é produzido pelas células epiteliais de algumas glândulas, especialmente a próstata. Tratase de uma enzima proteolítica pertencente à família da calicreína, sendo responsável pela solubilização do sêmen após ejaculação.

O PSA tem sido usado há muitos anos como marcador do câncer prostático, com utilidade no rastreamento, diagnóstico, estadiamento e monitoramento da doença.

O marcador tem aplicação exclusiva na população masculina para o rastreamento de câncer de próstata em conjunto com o toque retal e com exames de imagem. Cerca de 80% dos portadores desse tumor apresentam PSA total superior a 4,0 ng/mL ao diagnóstico, embora os resultados também possam ultrapassar tal limite em indivíduos com hiperplasia benigna da glândula.

Com isso, o PSA total não se mostra suficientemente acurado para utilização isolada na triagem, devendo ser combinado ainda à medida do PSA livre e ao cálculo de sua relação com o PSA total. Essa relação, frequentemente mais baixa em pacientes com adenocarcinoma prostático, oferece maior acurácia diagnóstica quando o PSA total se encontra entre 4,0 e 10,0 ng/mL.

Assim, quanto menor for essa relação, maior é a probabilidade de câncer. Em geral, emprega-se o limite entre 0,15 a 0,20 como corte. Os pacientes que apresentam uma relação maior que 0,25 apresentam probabilidade menor que 10% de ter câncer de próstata. No entanto, quando a relação for menor que 0,10, a probabilidade de câncer é maior que 50%. Não há um valor de referência para o PSA total aplicável a todos os indivíduos. O resultado deve ser interpretado levando-se em conta fatores como idade, história clínica, volume prostático e uso de medicação. Como regra geral, considera-se adequado um valor abaixo de 2,5 ng/mL para pacientes não submetidos a procedimentos cirúrgicos ou em tratamento específico.

Causas benignas de elevação do PSA:

Hiperplasia prostática
Processos inflamatórios da próstata (prostatite)
Infecção urinária
Traumatismos
Exercício físico, ciclismo, hipismo, andar de motocicleta
Toque retal
Massagem prostática
Uso de supositório
Ejaculação

Índice de saúde da próstata (PHI)

Uma fração do PSA livre circulante, denominada [-2]proPSA ou p2PSA passou a ser utilizada para auxiliar na tomada de decisão para indicação ou não de biópsia prostática em homens com concentrações de PSA total entre 4,0 e 10,0 ng/mL. Combinada às dosagens do PSA livre e do PSA total, é possível estabelecer um cálculo matemático que fornece um índice, conhecido como índice de saúde da próstata (PHI, do inglês Prostate Health Index). Tal índice tende a ser mais alto nos pacientes com neoplasia de próstata do que naqueles com outras causas benignas de elevação do PSA.

MÉTODOS USADOS PARA CONFIRMAR A NEOPLASIA PROSTÁTICA

Biópsia transretal de próstata guiada por ultrassom

O toque retal ou o PSA alterados determinam a realização da biópsia da próstata, já que o diagnóstico definitivo da neoplasia depende da análise histopatológica. Contudo, a idade do paciente, a presença de comorbidades e as possíveis consequências terapêuticas são fatores que devem ser considerados na indicação do procedimento.

Como padrão, recomenda-se a biópsia transretal guiada pela ultrassonografia (US). Inicialmente, o radiologista faz uma avaliação ultrassonográfica da próstata e das vesículas seminais, com aferição do volume glandular e pesquisa de nódulos, alterações texturais e distorções da anatomia habitual. A seguir, procede-se à obtenção de, no mínimo, 12 fragmentos da glândula, podendo retirar um número maior deles, caso existam áreas nodulares definidas pelo presente método ou haja solicitação médica.

O laudo da US fornece os aspectos morfológicos observados e descreve as áreas das quais foram obtidos os fragmentos. Já o estudo anatomopatológico oferece dados diagnósticos de acordo com a suspeita clínica.

Ressonância magnética multiparamétrica da próstata

No contexto da busca por uma modalidade de exame que permitisse melhor acurácia no diagnóstico da neoplasia de próstata, a ressonância magnética multiparamétrica (RM-MP) vem ganhando destaque.

O exame combina imagens anatômicas de alta resolução com duas técnicas funcionais: a difusão das moléculas de água e o estudo de perfusão com administração de meio de contraste paramagnético intravenoso.

A associação das imagens funcionais com as anatômicas torna o exame mais sensível e específico para localizar e identificar a lesão, bem como para estimar sua agressividade.

O Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) defende que é possível obter imagens adequadas em aparelhos de 1,5 ou 3,0 Tesla, sem uso de bobina endorretal, permitindo que o exame seja mais simples e confortável para o paciente, sem comprometer a qualidade da avaliação.

De acordo com uma meta-análise, a RM-MP apresenta uma sensibilidade de 87% e especificidade de 68% para o diagnóstico de câncer de próstata, com uma área sob a curva (AUC) de 0,87, indicando um bom desempenho diagnóstico.

INDICAÇÕES DA RM-MP:

Detecção do câncer de próstata
Estadiamento da doença, com a pesquisa de extensão extracapsular do tumor, invasão das vesículas seminais e de estruturas periprostáticas, linfonodomegalias regionais e lesões ósseas
Vigilância ativa para pacientes com câncer de próstata de baixo risco
Auxílio à escolha entre as opções de tratamento
Monitoração da resposta a terapias focais
Investigação de recidiva neoplásica local
Orientação de novas biópsias em pacientes com forte suspeita de câncer e com biópsias prostáticas pregressas negativas

Biópsia de próstata com fusão de imagens de RM

A biópsia transretal da próstata guiada por US utiliza o método sextante, que coleta fragmentos randomizados da zona periférica, da base até o ápice, onde se concentram 70-80% das lesões malignas. Abrangendo um pouco mais a amostragem, alguns serviços também obtêm fragmentos da zona de transição, onde as lesões são menos frequentes. A grande limitação do exame é o resultado falso-negativo, já que lesões em regiões menos usuais (porções anterior ou paramediana) ou lesões menores podem não ser detectadas, com taxas que variam de 30% a 47%, comprometendo a estratificação de risco em pacientes suspeitos para a neoplasia.

Na tentativa de minimizar as situações de suspeita clínica persistente e biópsias negativas, não raro se recorre a repetidos procedimentos e a biópsias de saturação, com aumento significativo do número de fragmentos coletados. Apesar dos esforços, tais estratégias não se mostram significantemente melhores do que as biópsias por amostragem aleatória.

A RM-MP tem se mostrado o método de imagem mais acurado no diagnóstico e no estadiamento do câncer da glândula, na medida em que identifica lesões suspeitas para neoplasia com sensibilidade e especificidade de até 74% e 88%, respectivamente.

Unindo as vantagens da US e da RM e minimizando seus pontos fracos, a biópsia transretal da próstata com fusão de imagens da ressonância combina as elevadas sensibilidade e especificidade da RM na identificação de lesões suspeitas com a praticidade e o custo-benefício da US. Com um software específico, é possível realizar a sobreposição das imagens de alta resolução da RM com a imagem da US, em tempo real, possibilitando a punção dirigida da lesão suspeita com precisão, bem como das demais regiões não suspeitas de forma randomizada. Algumas casuísticas evidenciaram aumento de até 30% no diagnóstico de cânceres de alto risco, em comparação à técnica tradicional.

A fusão de imagens da RM e US possibilita a punção dirigida da lesão suspeita com precisão durante a biópsia

INDICAÇÕES DA BIÓPSIA DE PRÓSTATA COM FUSÃO DE IMAGENS DE RM:

Suspeita clínica de tumor e biópsia prévia negativa
Diagnóstico prévio de câncer em vigilância ativa
Controle da evolução da lesão nos candidatos à terapia local
Lesão suspeita já identificada pela RM
Necessidade de realização de biópsia para diagnóstico definitivo

A CONTRIBUIÇÃO DA MEDICINA NUCLEAR NA AVALIAÇÃO E NO SEGUIMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA

A investigação do câncer de próstata ganhou, nos últimos anos, um novo aliado – o PET/CT com PSMA marcado com gálio-68 (⁶⁸Ga-PSMA).

O PSMA, ou antígeno de membrana específico da próstata, apresenta expressão significativamente aumentada em células de tumor de próstata em comparação aos outros tecidos, constituindo-se, portanto, num excelente agente para avaliação de doença locorregional e a distância, tanto óssea como de partes moles.

O método está principalmente indicado para pacientes com câncer de próstata com recidiva bioquímica após prostatectomia ou radioterapia, uma vez que apresenta maior sensibilidade para a detecção de recorrência em relação a outros exames de imagem, contribuindo para a decisão terapêutica. Ademais, mostra-se também útil para o estadiamento primário de doença em homens com risco intermediário ou alto, antes do tratamento cirúrgico ou radioterápico.

Outras aplicações - que devem ser individualmente discutidas - incluem avaliação de resposta ao tratamento, planejamento de radioterapia e seleção de pacientes elegíveis para a terapia com radioisótopos, a exemplo do rádio-223 e do ¹⁷⁷Lu-PSMA (ver quadro).

O PET/CT com PSMA marcado com gálio-68 (68Ga-PSMA) é indicado para pacientes com recidiva bioquímica

COMO FUNCIONA O TRATAMENTO COM RÁDIO-223 E COM ¹⁷⁷LU-PSMA

A terapia com rádio-223, um emissor de partícula alfa, está indicada para pacientes com câncer de próstata resistente à castração, com metástases ósseas e pouco volume de metástases viscerais.

Por ser muito semelhante ao cálcio, o rádio-223 se concentra nas áreas de metástases ósseas desse tumor, que tipicamente formam osso e necessitam do mineral para essa finalidade. Como o elemento fica depositado bem próximo às células metastáticas, a partícula alfa emitida quebra suas moléculas de DNA. O fato é que, por ser grande, essa partícula consegue depositar uma quantidade expressiva de energia, ocasionando importante dano às células metastáticas, porém sem penetração significava na medula óssea e, portanto, com baixa toxicidade medular.

A terapia com ¹⁷⁷Lu-PSMA, um emissor de partícula beta, está indicada para pacientes com câncer de próstata resistente à castração, com metástases ósseas e de partes moles que expressam PSMA. Está indicado após tratamento com quimioterapia e novo agente hormonal. Assim como o rádio-223, a terapia com ¹⁷⁷Lu-PSMA apresentou ganho de sobrevida comprovado em estudo multicêntrico prospectivo randomizado.

CÂNCER DE PRÓSTATA HEREDITÁRIO E A PESQUISA DE VARIANTES PATOGÊNICAS GERMINATIVAS

Estudos realizados nas últimas décadas vêm mostrando que o câncer de próstata tem forte associação com fatores genéticos e hereditariedade. Dados do Prostate Cancer data Base Sweden study (PCBaSE) mostraram que, aos 65 anos, homens que tinham irmãos com a doença apresentavam um risco de 14,9% de evoluir com a condição, enquanto o risco em homens sem irmãos afetados era de 4,8%.

Os determinantes genéticos, sobretudo a presença de variantes patogênicas germinativas em genes de vias de reparo do DNA, influenciam não somente o risco de desenvolvimento do câncer de próstata, como também se associam à doença de início mais precoce, a maior agressividade do tumor, ao risco de recorrência e à resposta ao tratamento, impactando o prognóstico e a conduta do paciente. Ademais, podem se relacionar a tipos histológicos específicos.

Os guidelines para câncer de próstata do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam que testes genéticos para a pesquisa de variantes patogênicas germinativas associadas ao câncer de próstata sejam indicados nas seguintes situações:

Pacientes com câncer de próstata metastático
Pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco ou muito alto risco
Pacientes com câncer de próstata de acordo com a história familiar:
História familiar de mutações genéticas de alto risco, como variantes patogênicas nos genes BRCA1, BRCA2 ou síndrome de Lynch
Ancestralidade judia Ashkenazi
Um ou mais familiares de primeiro, segundo ou terceiro grau com câncer de mama diagnosticado com idade igual ou menor a 50 anos
Um ou mais familiares de primeiro, segundo ou terceiro grau com câncer de mama no sexo masculino, câncer de mama triplo-negativo em qualquer idade, câncer de ovário, câncer de pâncreas ou câncer de próstata metastático ou localizado de alto risco ou muito alto risco em qualquer idade
Um ou mais familiares de primeiro grau com câncer de próstata diagnosticado com idade igual ou menor a 60 anos (exceto se localizado, grupo 1)
Dois ou mais familiares de primeiro, segundo ou terceiro grau com câncer de mama ou próstata (exceto se localizado, grupo 1) em qualquer idade
Três ou mais familiares de primeiro ou segundo grau com tumores relacionados à síndrome de Lynch especialmente se diagnosticados com idade igual ou menor a 50 anos
Considerar ainda o teste genético para pesquisa de variantes patogênicas germinativas nos casos:
Paciente com câncer de próstata de risco intermediário e histologia intraductal ou cribiforme
Paciente com câncer de próstata e história pessoal de câncer de pâncreas, intestino delgado, colorretal, gástrico, trato urotelial superior, trato biliar, melanoma ou glioblastoma

Os guidelines ainda complementam que, se indicado, o teste deve incluir os genes associados à síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) e genes associados à via de reparo por recombinação homóloga do DNA (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHECK2, RAD51C, RAD51D e PALB2). Outros genes também podem ser selecionados com base na suspeita clínica ou na história familiar.

Diante da identificação de uma variante patogênica de alto risco para câncer de próstata, é importante que o paciente seja avaliado por um Oncogeneticista para orientações individuais sobre rastreamento e conduta, além do aconselhamento genético da família. Vale ponderar que a interpretação do teste deve ser cuidadosa, uma vez que os resultados são influenciados por fatores como a ancestralidade do indivíduo.

PAINEL GENÉTICO GERMINATIVO PARA CÂNCER DE PRÓSTATA DISPONÍVEL NO GRUPO FLEURY
Método	Sequenciamento de nova geração (NGS) com CNV
Amostra	Sangue periférico, saliva* ou swab de bochecha*
Genes analisados	ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, EPCAM, HOXB13, MLH1 (inclui promotor), MRE11 (MRE11A), MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN (inclui promotor), RAD51C, RAD51D e TP53 (inclui promotor)
Resultados	Em até 20 dias

*Disponíveis apenas pela plataforma digital Fleury Genômica

Painel tumoral somático para câncer de próstata

A avaliação de mutações somáticas no tecido tumoral da próstata permite a identificação de variantes preditivas de sensibilidade ou resistência a terapias-alvo, bem como direcionadoras do prognóstico. O teste, que sequencia simultaneamente 22 genes da via de reparo por recombinação homóloga do DNA, tem especial indicação na investigação de doença metastática ou localmente avançada ao diagnóstico, em doença refratária às opções padronizadas de tratamento e em amostras em que uma avaliação gradual não é possível devido à escassez de material. As alterações incluem alterações de nucleotídeo único (SNV), pequenas inserções e deleções (indel) e grandes amplificações e perdas gênicas (CNV).

PAINEL TUMORAL PARA PRÓSTATA PARA AVALIAÇÃO DE MUTAÇÕES SOMÁTICAS
Método	A captura de toda a região codificante de 22 genes é realizada por meio de um painel customizado e, em seguida, sequenciada simultaneamente no equipamento NextSeq500 (Illumina). Os dados do sequenciamento são processados em um pipeline de bioinformática, desenvolvido e validado no Fleury, que identifica e filtra as variantes. Um grupo multidisciplinar, composto por médicos patologistas moleculares, geneticistas e equipe técnicocientífica, discute os resultados de cada caso para a confecção do laudo
Amostra	Amostra de tecido tumoral (blocos de parafina)
Genes analisados	ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, ERCC3, FANCA, FANCL, HDAC2, MLH3, MRE11, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
Resultado	Em até 15 dias

Consultoria médica:

Dr. Aloisio S. Felipe da Silva

Consultor médico em anatomia patológica

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