Amiloidose cardíaca

A amiloidose é uma condição patológica rara, descrita pela primeira  vez em 1854 por Virchow, em que ocorre deposição de substância  amorfa hialina constituída basicamente de proteínas betafibrilares  insolúveis, de baixo peso molecular, resistentes à proteólise,  glicoproteínas (glicosaminoglicanos) e pentraxina amiloide P sérica  na matriz extracelular dos órgãos.

Tem caráter progressivo, podendo levar  à compressão do parênquima tecidual e  comprometimento funcional dos órgãos  acometidos. Tal substância é conhecida  como proteína amiloide e pode ter diferentes  composições químicas estando, na maioria dos  casos, associada a processos imunológicos, como o  mieloma múltiplo, degenerações orgânicas ligadas  ao envelhecimento ou a quadros inflamatórios  crônicos sistêmicos, como a doença de Crohn e a  artrite reumatoide. Quando não se identifica uma  doença subjacente que possa ser correlacionada ao  quadro (amiloidose secundária), utiliza-se o termo  amiloidose primária ou sistêmica.

Estima-se que a amiloidose tenha uma prevalência  em torno de 8 a 12 casos por milhão de habitantes  e que cerca de 3 mil novos casos sejam  diagnosticados por ano, nos Estados Unidos.

Existem vários tipos de proteínas amiloides  já reconhecidos, sendo a mais comum a  imunoglobulina de cadeia leve (AL), responsável  pela amiloidose AL e que é produzida por células com capacidade imunológica. São também frequentes os  depósitos da proteína amiloide do tipo A sérica (amiloidose  AA) e da transtirretina (amiloidose TTR).

O acúmulo do tecido amiloide, teoricamente, pode se dar  em qualquer local do organismo, sendo o coração, os rins,  o fígado, o trato gastrointestinal, os pulmões e partes moles  os locais mais frequentemente acometidos. Em um mesmo  indivíduo o acometimento pode acontecer de forma isolada,  em um único órgão, ou de maneira associada, atingindo mais  de um órgão.

Considerando-se as formas sistêmica e isolada, a infiltração  amiloide cardíaca pode ocorrer em quatro circunstâncias:  a) como parte da amiloidose sistêmica primária ou associada  ao mieloma múltiplo, causada pelo depósito da proteína  amiloide AL (imunoglobulina); b) como parte da amiloidose  sistêmica secundária, associada a doenças crônicas  inflamatórias, causada pelo depósito da proteína amiloide AA,  geralmente com menor comprometimento do coração; c)  como manifestação de uma doença hereditária autossômica  dominante, sendo causada pelo depósito da proteína  amiloide AF, que é uma forma variante de uma pré-albumina  (transtirretina) ou d) como fenômeno localizado no paciente  idoso, pelo depósito da proteína amiloide SSA, que também é  uma pré-albumina (transtirretina) anormal.

Pode ter evolução lenta e progressiva, muitas vezes  assintomática durante grande parte deste tempo, e que só  se manifestará do ponto de vista clínico quando a infiltração  tecidual for bastante abrangente. Muitas vezes, tem evolução  silenciosa, manifestando-se tardiamente com episódio de  insuficiência cardíaca, arritmias (extrassistolia, fibrilação atrial  e outras taquiarritmias), tromboembolismo pulmonar, síncope  e até mesmo morte súbita decorrente de fibrilação ventricular. 

O acometimento cardíaco pela amiloidose é polimórfico e  resultante do variado grau de infiltração dos diversos sítios do  coração: miocárdio, valvas, pericárdio e vasos. A amiloidose  cardíaca isolada ocorre em aproximadamente 3,9% dos  casos diagnosticados.

De uma maneira geral, é representada por um quadro  infiltrativo tecidual intenso que resulta no aspecto hipertrofiado da musculatura, no enrijecimento das  paredes das cavidades e dos septos intercavitários,  no aumento da espessura das cúspides valvares e  dos folhetos pericárdicos, além da possibilidade  de compressão extrínseca dos vasos coronarianos  e da extensão da infiltração para a parede da  artéria aorta. O miocárdio torna-se firmemente  rígido e não complacente, desencadeando um  quadro fisiopatológico de restrição ao enchimento  ventricular e das suas consequências.

Dependendo do tempo de evolução e da  intensidade do acometimento do órgão, a  suspeita clínica já será feita quando o paciente  estiver em quadro desenvolvido de insuficiência  cardíaca, com prognóstico reservado e sem  correlação segura e definida pelos marcadores  prognósticos clássicos.

É muito difícil, na prática, o estabelecimento  de um padrão clássico de apresentação  clínica da amiloidose cardíaca, por esse  motivo ela é uma condição frequentemente  subdiagnosticada. Deve sempre ser suspeitada  em quadros de insuficiência cardíaca crônica de  difícil controle, de caráter infiltrativo-restritivo,  muitas vezes com função sistólica preservada,  presença de derrame pericárdico, presente  em pacientes com idade mais avançada e que  apresentem distúrbios da condução elétrica ou  comprometimento atrial isolado.

Apesar do importante avanço tecnológico e da  disponibilidade de novos recursos nas últimas  décadas, o diagnóstico ainda é problemático  pois o fundamental desta condição é pensar  precocemente na possibilidade da sua  ocorrência. A existência de uma doença prévia de  possível associação facilita a suspeita e o início  da investigação. Em muitos casos, a definição  diagnóstica acontece simultaneamente a  sua confirmação pelos dados da biópsia  miocárdica, sem nem ter sido objeto de  hipótese diagnóstica prévia.

Assim que se suspeita da ocorrência de amiloidose  deve-se pesquisar a presença de picos monoclonais  de imunoglobulinas no sangue e na urina, a fim de se  progredir na investigação. A biópsia da medula óssea  contribui para a pesquisa de mieloma múltiplo, muitas  vezes responsável pela ocorrência da condição.

Do ponto de vista de fluxograma diagnóstico em geral,  a biópsia tecidual ou o estudo anatomopatológico com  os componentes macroscópico e microscópico são  o padrão-ouro para o estabelecimento definitivo da  condição de amiloidose. A macroscopia demonstrará  o aumento da espessura das paredes das cavidades  associado à rigidez da sua textura e quase sempre à  inexistência de significativas dilatações dos átrios e  ventrículos. A análise das superfícies das valvas cardíacas  revela aumento da espessura das mesmas, às vezes  tão intenso, capaz de limitar funcionalmente o grau  de abertura ou dificultar o seu completo fechamento,  causando insuficiência valvar. Graus variáveis de  aumento da espessura dos folhetos pericárdicos parietal  e visceral e presença de derrame pericárdico também  podem ser encontrados.

O estudo histopatológico demonstrará, com a utilização  de hematoxilina-eosina, material eosinofílico amorfo  circundando as fibras musculares estriadas cardíacas,  além de poder revelar graus variáveis de infiltrado  inflamatório e de fibrose intersticial. Com a utilização  específica do corante vermelho-congo é possível  confirmar e caracterizar a presença do material amiloide.

Com relação aos métodos complementares utilizados  na investigação da amiloidose cardíaca, os mais  utilizados e os respectivos achados mais sugestivos são  descritos a seguir:

Eletrocardiograma 

Baixa voltagem elétrica das ondas, principalmente nas  derivações periféricas; ausência de sinais elétricos de  hipertrofia muscular ventricular; alteração difusa da  repolarização ventricular; graus diferentes de distúrbios  de condução elétrica; arritmias como a fibrilação atrial  e, caso tenha ocorrido infarto prévio, sinais elétricos  de necrose miocárdica, como a presença de áreas  eletricamente inativas.

Radiografia do tórax  

Geralmente de baixo valor diagnóstico adicional para a  investigação pois a área cardíaca na maioria das vezes  permanece inalterada. Em estados mais avançados de  infiltração do órgão, quando ocorre limitação intensa  da complacência e do relaxamento miocárdicos  dificultando desta forma o enchimento ventricular  diastólico, poderá, de maneira inespecífica, demonstrar  alteração do padrão de vasculatura pulmonar.

Ecocardiografia Doppler  

Através das suas diferentes modalidades de estudo,  torna-se importante método na investigação  diagnóstica inicial, como também no seguimento  clínico e no acompanhamento evolutivo da eficácia  dos tratamentos instituídos.

Possibilita: analisar as dimensões cavitárias, medir  a espessura das paredes e proceder à estimação da  massa ventricular e a consequente caracterização do  perfil geométrico ventricular; avaliar a contratilidade global e segmentar dos ventrículos (função sistólica);  estudar o enchimento ventricular e, por conseguinte, os  seus vários componentes: relaxamento, complacência e  contração atrial (função diastólica); pesquisar existência de  trombos intracavitários; caracterizar a aparência dos folhetos  pericárdicos e a existência de derrames e suas repercussões  hemodinâmicas.

Esta avaliação ecocardiográfica pode ser realizada através  de técnicas habitualmente rotineiras como a análise  bidimensional e o estudo Doppler, bem como a partir  de técnicas mais recentes como o ecocardiograma  tridimensional, a utilização de contrastes de perfusão  miocárdica e estudo através da análise das curvas de strain /  strain - rate miocárdicos, pela técnica do speckle tracking.

Além disto, a utilização da ecocardiografia transesofágica  permite uma outra forma de abordagem tridimensional do  órgão, bem como a melhor caracterização e quantificação  da insuficiência valvar mitral e aórtica. A avaliação pela  ecocardiografia sob estresse farmacológico permite estudar  a resposta contrátil regional da musculatura ventricular,  como também detectar sinais de isquemia miocárdica e o  comportamento diastólico durante o estímulo com agentes  medicamentosos inotrópicos.

MEDICINA NUCLEAR / CINTILOGRAFIA  DE PERFUSÃO MIOCÁRDICA  

Não se sabe ao certo o mecanismo relacionado à concentração  dos marcadores ósseos utilizados na cintilografia e que  permitem a diferenciação não–invasiva dos subtipos de  amiloidose, mas diversas publicações nos últimos anos  corroboram para o poder discriminativo da cintilografia com  pirofosfato marcado com Tecnécio-99m (PYP –99mTc) em  pacientes com suspeita de amiloidose, mas se observa intensa  concentração anômala na área cardíaca do PYP-99mTc na  forma TTR, pouca concentração na forma AL e nenhuma  concentração no grupo controle. Alguns estudos realizados  previamente relatam sensibilidade de 97% e especificidade  de 100% para identificar a amiloidose TTR cardíaca. Sendo  que a análise é realizada em comparação à concentração  do indicador nos ossos e pode ser feita de forma  qualitativa e quantitativa.

A análise qualitativa é realizada da  seguinte forma:

Na análise quantitativa deve-se desenhar uma  área de interesse (ROI) no hemitórax esquerdo  incluindo a área cardíaca nas imagens precoces  e tardias e outro ROI em espelho no hemitórax  contralateral. 

Negativo: Relação HTE/HTD <1,5  

Positivo: Relação HTE/HTD > ou igual a 1,5  

A figura 1a exemplifica exame sugestivo de  amiloidose da forma cardíaca (TTA) e não  sugestivo 1b

Figura 1 a – Cintilografia com PYP-99mTc  sugestiva da forma TTR e 1b- não sugestiva.

A sensibilidade diagnóstica desta técnica simples  ultrapassa os 99% e a especificidade varia de 68% (nos  graus 0-1 de concentração leve) até 87% (nos graus 2-3).  A ausência de detecção da proteína monoclonal de  cadeia leve eleva a especificidade diagnóstica para 100%  na forma ATTR.

RESSONÂNCIA NUCLEAR  MAGNÉTICA  

Atualmente, a ressonância magnética cardíaca (RMC)  desempenha papel central no diagnóstico de  amiloidose cardíaca (AC). É um método baseado em  radiofrequência, que não utiliza radiação ionizante  e permite a aquisição de imagens de alta resolução  espacial, alta resolução de contraste e boa resolução  temporal, em qualquer plano e com amplo campo de  visão, sem restrição de janela.

É um exame multiparamétrico, com diversos tipos de  sequências, que permitem avaliar anatomia, função e  caracterização tecidual, parâmetros muito relevantes  no diagnóstico da AC. A AC usualmente se apresenta  com hipertrofia ventricular esquerda difusa, restrição  diastólica, função sistólica preservada e aumento  desproporcional dos átrios. Pode estar associada a  aumento da espessura da parede livre do ventrículo direito e, também, das paredes atriais, sendo estas  mais específicas para o diagnóstico de AC. Derrame  pleural e pericárdico podem estar presentes. Em  fases mais avançadas da doença, pode ter redução da  função sistólica. 

As sequências de CineRM permitem acessar com boa  acurácia os volumes, função contrátil e espessura  miocárdica tanto dos ventrículos quanto dos átrios.  Também permite a detecção de derrame pericárdico e  pleural. A função diastólica pode ser avaliada através de  sequências de análise de fluxo nas veias pulmonares e  transmitral, de forma semelhante ao ecocardiograma,  porém a aquisição e pós-processamento na RMC  são mais complexos; também pode ser avaliada por  imagens de Cine-RM pelo traçado das curvas de tempo  e volume. Novas e promissoras técnicas para avaliação  da função diastólica por RMC surgiram recentemente,  com destaque para: técnica de contraste de fase com  medida direta do relaxamento miocárdico; técnica  de Tagging com avaliação da deformação miocárdica  durante todo o ciclo cardíaco, permitindo a avaliação  objetiva da rotação miocárdica e do Strain radial,  circunferencial e longitudinal.

A deposição de proteína amiloide no miocárdio resulta  na expansão do espaço intersticial; a proteína de cadeia leve pode resultar em morte de miócitos  e algum grau de fibrose reacional, o que também  contribui para a expansão do espaço intersticial.  

Estes processos modificam estruturalmente o  miocárdico e a cinética do contraste, alterações  que podem ser detectadas pela RMC através de  sequências de caracterização tecidual:

• Nas sequências morfológicas ponderadas em  T1 e T2, observa-se redução difusa da intensidade  de sinal do miocárdio.  

• Nas sequências de realce tardio pós-contraste  endovenoso, caracteristicamente há aumento  difuso e heterogêneo do sinal do miocárdico,  predominando na região subendocárdica, mas  o comprometimento transmural e/ou regional  também pode ocorrer. A extensão das áreas de  realce tardio apresenta relação com o grau de  comprometimento cardíaco pela doença e tem  valor prognóstico. A presença de realce tardio  nas paredes atriais, assim como o espessamento  delas, é um achado mais específico para AC. 

• Na sequência de mapa T1 pós-contraste  endovenoso é possível identificar o encurtamento  T1 do miocárdico, notadamente na região  subendocárdica; o miocárdio normal tem tempo  de anulação de sinal superior ao do sangue na  cavidade ventricular; na AC, caracteristicamente  o tempo de anulação do miocárdio se torna  inferior ao do sangue. No mapa T1 pré-contraste  (nativo), os pacientes com AC apresentam T1  significativamente mais longo que pacientes com  miocardiopatia hipertrófica e que os pacientes  normais. Através do mapa T1 nativo, do mapa  T1 pós-contraste e do hematócrito é possível  quantificar o volume extracelular miocárdico  (ECV). Tanto o mapa T1 quanto o ECV podem  indicar o envolvimento cardíaco pela amiloidose  em estágio mais precoce quando comparado ao realce tardio.

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA  CARDÍACA  

A Tomografia Computadorizada Cardíaca (TCC) permite boa  análise estrutural cardíaca e de função, porém é necessária a  aquisição de imagens durante todo o ciclo cardíaco para obter  imagens em sístole e diástole, o que eleva significativamente  a dose de radiação ionizante utilizada. Também é necessário  o uso de contraste iodado endovenoso para melhor  diferenciação entre o miocárdio e a cavidade.

A caracterização tecidual miocárdica é mais limitada  quando comparada à RM, tendo melhor desempenho  apenas na caracterização de calcificações.  Eventualmente, pode ser identificado realce tardio  miocárdio, porém com menor sensibilidade do que a  RM. Por essas características, a TCC é menos utilizada  no diagnóstico da AC. Por outro lado, é extremamente  útil para avaliação de doença arterial coronariana.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL  

Alguns exames são de grande importância para a  investigação diagnóstica e no seguimento clínico e  terapêutico dos casos de amiloidose:

• Pesquisa de anticorpos monoclonais de cadeia leve  por eletroforese de proteínas no soro e na urina;  

• Dosagem da porção N-terminal do Pró-Hormônio  do Peptídeo Natriurético do Tipo B (NT-pro BNP)  tem grande importância como marcador de  disfunção ventricular

AMILOIDOSE FAMILIAR  

A amiloidose familiar é uma forma hereditária da  doença. Quer uma mutação tenha ocorrido no DNA  da própria pessoa, quer tenha sido herdada de um  dos pais, a forma mais comum está associada à  proteína transtirretina (TTR) mutante, produzida no  fígado. Caracteriza-se pela presença de proteína  variante TTR no tecido amiloide, que se compõe  de 127 aminoácidos. O gene TTR está localizado  no cromossomo 18q12.1 e apresenta mais de  120 mutações amiloidogênicas, dentre as quais a  Val30Met é a mais comum.

O teste molecular para análise do TTR detecta  mutações em mais de 99% dos casos de amiloidose  familiar decorrente de alterações nesse gene e deve  ser considerado para confirmar a suspeita diagnóstica  em pacientes sintomáticos. A pesquisa genética  também se aplica à identificação de membros da  família assintomáticos em risco, à diferenciação entre  a amiloidose familiar pela mutação no gene TTR  de outros tipos da doença e ao esclarecimento do  subtipo genético envolvido.

É importante salientar que formas ligadas aos genes  APOA1 e GSN não são contemplados nesse estudo.

ANÁLISE DE AMILOIDOSE POR PROTEÔMICA EM BLOCO DE PARAFINA

A biópsia de tecido, submetida à técnica chamada de  “vermelho-congo”, ainda é o método confirmatório para  o diagnóstico da amiloidose, embora não defina o tipo de  proteína depositada.

Dentre os métodos para definir a proteína que forma  o depósito, tem sido utilizada a imunoistoquímica  como uma primeira abordagem para identificação.  No entanto, os resultados são bastante variáveis  dependendo das condições de processamento dos  tecidos e das imunorreações, muitas vezes não dando segurança ao patologista para diagnóstico  inequívoco do tipo proteico que compõe o amiloide,  além de desgastar o material eventualmente escasso da  biópsia no bloco de parafina.

Confirmado o depósito amiloide nas biópsias, a identidade  química proteica deve ser inequivocamente caracterizada  para a escolha do tratamento. 

Definir o tipo de proteína é fundamental para direcionar  a terapia adequada. Por exemplo, no caso da amiloidose  AL, pode ser necessário o transplante de células-tronco  hematopoéticas; já na amiloidose familiar (depósito  de transtirretina), muitas vezes recorre-se ao  transplante hepático.

O Grupo Fleury desenvolveu a técnica de identificação  da proteína amiloide por espectrometria de massas (EM).  Por suas características de excelente desempenho, um  único ensaio detecta muitos tipos de depósito amiloide,  as variantes genéticas e novos tipos de proteínas.  A EM mostrou-se bastante específica na identificação da  proteína que dá origem ao depósito amiloide, devendo  fazer parte da investigação laboratorial desses casos.

Para evitar outros procedimentos invasivos no paciente,  as mesmas amostras da biópsia podem ser utilizadas  na análise por EM. Por esse motivo, o Grupo Fleury padronizou o método de retirada do material incluído em  parafina, procedimento usual do médico patologista para  possibilitar cortes dos tecidos e analisá-los  ao microscópio.

Posteriormente, médicos patologistas  avaliam o material por microscopia e caso  depósitos sejam detectados, as lâminas são  microdissecadas e processadas por técnica  proteômica baseadas em espectrometria de  massa de alta resolução para identificar as  proetinas presentes nas amostras.

Material: 

A análise é feita em material enviado ou  previamente analisado no Grupo Fleury. Poderão ser aceitos fragmentos de tecido  fixados em formalina 10% tamponada que  poderão ser embebidos em parafina no  setor de anatomia patológica (enviar em  temperatura ambiente). 

Prazo de resultado: 

Em até 30 dias.

Consultoria médica: 

Dra. Paola Smanio 

Consultora médica em Cardiologia 

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