Novos recursos para o manejo e a classificação dos nódulos da tiroide

Doença funcional ou maligna?

Publicado em 11 de Abril de 2023

A avaliação do nódulo tiroidiano, um achado frequente na prática clínica, inclui dois tópicos fundamentais: o aspecto funcional (dosagens de TSH e de T4 livre) e a possibilidade de a lesão ser maligna.

Em relação à função da glândula, queixas compatíveis com tirotoxicose, a exemplo de perda de peso, taquicardia, tremor de extremidades e arritmia, podem levar à suspeita de nódulo tóxico, enquanto a presença de lesão nodular concomitante a sintomas de hipotiroidismo suscita a hipótese de tiroidite de Hashimoto. Uma alteração no resultado da dosagem de TSH pode apontar para uma ou para outra vertente.

No que concerne à natureza do nódulo, alguns dados da história clínica e do exame físico sugerem maior risco de malignidade.

Após a avaliação clínica inicial, na vigência de dosagem de TSH normal, a realização de ultrassonografia da tiroide com atenção para as características e para o tamanho do nódulo é fundamental na indicação de punção aspirativa com agulha fina (PAAF).

COMO TIRAR MELHOR PROVEITO DA ULTRASSONOGRAFIA DE TIROIDE

A ultrassonografia (US) de tiroide é o método mais sensível para a detecção de nódulos na glândula, porém, em virtude da alta prevalência dessas lesões e da baixa agressividade do carcinoma tiroidiano, não deve ser usada como screening na população geral. O exame está particularmente indicado em pacientes com um ou mais nódulos palpáveis, no diagnóstico de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou em casos de história familiar de câncer de tiroide, assim como em crianças submetidas à irradiação cervical, mesmo sem lesão palpável.

As características ultrassonográficas associadas a maior risco de malignidade incluem hipoecogenicidade, microcalcificações, margens irregulares ou mal definidas diâmetro anteroposterior maior do que o transverso e detecção de adenomegalia cervical.

Existem algumas formas de reunir as características ultrassonográficas dos nódulos, atribuindo-lhes números (Thyroid Imaging Reporting and Data System – TI-RADS) ou classificações, como a sugerida pela Sociedade Americana de Tiroide (American Thyroid Society - ATA) (ver tabelas).

O objetivo do TI-RADS é agrupar os nódulos em diferentes categorias com percentagem similar de malignidade à usada em BI-RADS. O sistema baseia-se na classificação dos nódulos de tiroide exclusivamente quanto às características de US modo B, para reduzir as variações interobservador e interdispositivo.

Vários artigos foram publicados desde 2009 com diferentes critérios de classificação e, em 2018, após o posicionamento do Colégio Americano de Radiologia [Tessler FN et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (Ti-RADS): white paper of the ACR Ti-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017 May;14(5):587-595] e a validação da nova classificação entre os médicos ultrassonografistas do Grupo Fleury, laudos de US de tiroide passaram a ser liberados com a classificação proposta.

CLASSIFICAÇÃO DE BETHESDA

Para facilitar a nomenclatura dos resultados citológicos obtidos a partir da amostra colhida na PAAF, em 2009 um grupo de especialistas sugeriu uma padronização para reportar os achados citológicos, dividida em seis categorias, além de apresentar o risco de malignidade e as condutas clínicas para cada categoria.

Em 2017, o risco de malignidade foi ajustado, considerando-se uma nova variante histológica: a neoplasia folicular não invasiva com características nucleares de semelhança papilífera (NIFTP, do inglês, noninvasive folicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features). Devido ao comportamento geralmente benigno dessa variante, o risco de malignidade diminuiu nas categorias III, IV e V. Finalmente, como o diagnóstico do NIFTP é possível somente após a remoção do nódulo (estudo histológico), não se modifica sua abordagem diagnóstica inicial.

Além do risco de malignidade, a partir de 2017 foi inserida a recomendação da utilização de marcadores moleculares nas categorias III e IV, como ferramenta adicional para a indicação de cirurgia, e para a categoria V, como opção para a programação da extensão do procedimento.

USO DO MARCADOR MOLECULAR MIR-THYPE

INDICAÇÃO

Nódulos classificados como categoria III e IV de Bethesda ao estudo citológico.

PRINCÍPIOS DO TESTE

Baseia-se na análise do perfil de expressão de microRNA, incluindo o miR-146b, para tumores de origem folicular (carcinoma papilífero), e o miR-375, para tumores de origem parafolicular (carcinoma medular). Inclui a pesquisa das variantes patogênicas do gene BRAF (V600E) e no promotor do gene TERT (C228T e C250T).

INTERPRETAÇÃO DO RESULTADO

Um nódulo classifi cado como Bethesda III ou IV, com resultado negativo no teste molecular, apresenta valor preditivo negativo (VPN) de 95%. Por outro lado, um resultado positivo para as mesmas categorias aumenta o risco de malignidade para 66% (valor preditivo positivo, o VPP). Com a inclusão da pesquisa de mutação de BRAF e de TERT, bem como da expressão do miR-146b, o exame se tornou mais acurado na identifi cação de nódulos malignos e de maior potencial de agressividade.

PERFORMANCE DO TESTE l

VPN: ..................................................................................................................95% l

Sensibilidade: ........................................................................................89,3% l

VPP: ...............................................................................................................66% l

Especificidade: ...........................................................................................81% l

Acurácia: ........................................................................................................ 70% l

Prevalência de malignidade na população estudada: ...........................................................................28,7%

Notas:

1- Para o cálculo da performance do teste, foram avaliados 440 nódulos de tiroide das categorias III, IV de Bethesda. As amostras foram colhidas até 2020, previamente à inclusão da pesquisa de BRAF, TERT e miR-146b ao teste. (ref. Santos MT et al. EBioMedicine. 2022 Jul 1;82:104137. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104137.

2- O VPP é a probabilidade de um indivíduo avaliado e com resultado positivo ser realmente doente e o VPN é a probabilidade de um paciente avaliado e com resultado negativo ser realmente normal. No caso do nódulo de tiroide, o VPP corresponde à probabilidade de um nódulo analisado e com resultado positivo ser, de fato, câncer e o VPN, à probabilidade de um nódulo analisado e com resultado negativo ser, de fato, benigno

COLETA DO MATERIAL

A análise molecular é realizada nas mesmas lâminas da PAAF utilizadas para o estudo citológico. Assim, não há necessidade de nova punção para coleta do material. É de fundamental importância especifi car o nódulo que será avaliado pelo estudo molecular.

ESTABILIDADE DA AMOSTRA (CITOLOGIA) PARA REALIZAÇÃO DO MIR-THYPE

Cinco anos

VANTAGENS DO MÉTODO

Dispensa nova punção.
Apresenta elevados VPN e VPP
Foi desenvolvido e validado na população brasileira.

PONTOS DE ATENÇÃO

Não validado para a população menor de 18 anos.
Não validado para nódulos <1 cm.
Não validado para investigação de variante Hurthle.

SIGNIFICADO DOS ACHADOS

BRAF V600E

Quando presente de forma isolada, associa-se a uma alta probabilidade (>98%) de carcinoma papilífero da tiroide. O risco de recorrência é classificado pela ATA como intermediário para tumores >1 cm e baixo para tumores <1 cm. Embora alguns estudos sugiram que essa alteração seja preditora de agressividade e de pior prognóstico clínico, não há consenso na literatura sobre seu real poder prognóstico isoladamente.

pTERT C228T ou C250T isoladamente

Quando isolada, a mutação está relacionada a uma elevada probabilidade (>88%) de carcinoma papilífero ou folicular da tiroide e prediz um comportamento tumoral mais agressivo e de pior prognóstico, incluindo risco aumentado de recorrência/persistência, metástase linfonodal, extensão extratiroidiana, invasão de cápsula, tamanho tumoral, metástase a distância e mais estadiamentos TNM.

BRAF V600E em associação com pTERT C228T ou C250T

A coexistência dessas mutações sinaliza alta probabilidade (>99%) de carcinoma papilífero da tiroide. O risco de recorrência é classificado pela ATA como alto. Essa associação também é preditora de comportamento tumoral mais agressivo e pior prognóstico, especialmente com pTERT C228T, incluindo risco aumentado de recorrência/persistência, metástase linfonodal, extensão extratiroidiana, invasão de cápsula, tamanho tumoral, metástase a distância, mais estadiamentos TNM e pior resposta à terapia.

miR-146b superexpresso

A superexpressão desse microRNA se correlaciona com alta probabilidade (>92%) de carcinoma papilífero da tiroide, impactando a sobrevida livre de doença e aumentando o risco de metástase linfonodal central.

Análise da expressão miR-375

A superexpressão do miR-375 é utilizada como biomarcador de carcinoma medular de tiroide.

Referência

1. Santos MT et al., 2018 Thyroid 28(12): 1618-1626.

2. Goldner WS, et al., 2019 Thyroid 29(11).

3. Zhao SS, et al., 2019 Int J Clin Exp Med 12(3) 2121-2131.

4. Haugen BR, et al., 2016 Thyroid 26: 1–133.

5. Scheffel RS & Maia AL 2019 Arq Bras Endocrinol Metab 63(2):95-96.

6. Gan X, et al., 2020 Oncol Lett 19(1):631-640.

7. Crispo F, et al., 2019 Cancers (Basel) 11(9):1388.

8. Trybek T, et al., 2019 Endocrinology160(10):2328-2338.

9. Xing M, et al., 2014, J Clin Oncology 32(25):2718-2716.

10. Han PA, et al., 2016 Thyroid 26(4): 531-542.

11. Santos MT, et al., 2018 Arch Endocrinol Metab 62(Sup1) Abst 65854.

12. Tessler FN et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (Ti-RADS): white paper of the ACR Ti-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017 May;14(5):587-595

13. Santos MT et al. EBioMedicine. 2022 Jul 1;82:104137. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104137

Consultoria médica:

Dr. José G. H. Vieira

Consultor Médico em Endocrinologia

jose.vieira@grupofleury.com.br

Dr. José Viana Lima Junior

Consultor Médico em Endocrinologia

jose.viana@grupofleury.com.br

Dra. Maria Izabel Chiamolera

Consultora Médica em Endocrinologia

mizabel.chiamolera@grupofleury.com.br

Dr. Pedro Saddi