Painel genético é mais um recurso para o diagnóstico etiológico de casos selecionados de baixa estatura

O crescimento linear na infância é um processo bastante complexo, regulado e influenciado pelas condições pré- -natais e por fatores genéticos, hormonais, nutricionais e
ambientais.

Define-se baixa estatura (BE) como a medida da estatura abaixo de dois ou mais desvios-padrão ou abaixo do percentil 2,5% da média para idade, sexo e grupo populacional,
comparação que pode ser obtida em diversas curvas populacionais. O quadro está entre as queixas mais frequentes na Endocrinologia Pediátrica.

A BE pode ocorrer de forma não patológica em crianças que seguem o padrão familiar ou se resolver espontaneamente em crianças com atraso puberal. Ademais, algumas
causas da condição podem ser identificadas pela história, exame físico e testes laboratoriais convencionais, a exemplo do hipotiroidismo, da doença celíaca e da deficiência do hormônio de crescimento.

Contudo, para uma grande parcela de crianças com BE, a etiologia não fica esclarecida na investigação inicial (veja, abaixo, fluxograma proposto).

O papel da genética nas crianças com BE de causa desconhecida

Estudos recentes demonstram que a estatura final do adulto tem importante componente hereditário, sendo influenciada, sobretudo, pela combinação de diversos polimorfismos em genes associados ao crescimento linear. Dessa forma, quando se suspeita de uma etiologia genética para a BE em uma criança, deve-se levar em conta que a maioria dos casos se associa a alterações poligênicas, ou seja, à participação conjunta de múltiplas
variantes, cada uma determinando, isoladamente, um pequeno impacto.

Alguns casos, por sua vez, derivam de alterações monogênicas, que vêm tendo um número crescente de genes identificados nos últimos anos. Para esses pacientes, está indicada a pesquisa genética por meio de painéis que analisam simultaneamente
múltiplos genes associados à condição ou mesmo por meio do exoma.

Na prática, levantar a suspeita de uma etiologia monogênica nesse contexto constitui tarefa desafiadora, que, no entanto, pode ser mais bem sustentada por uma história familiar e por um heredograma detalhados. Adicionalmente, algumas características
fenotípicas sugerem defeitos genéticos específicos, a exemplo de BE não proporcionada, braquidactilia e dismorfismos faciais, entre outros.

A identificação de uma causa monogênica para a BE permite não somente um diagnóstico molecular preciso, como também o acompanhamento personalizado da criança, a investigação de comorbidades que possam se somar ao quadro, a predição de resposta ao tratamento com hormônio do crescimento e o aconselhamento genético do paciente e da família.

Para contribuir com esses casos, recentemente o Fleury introduziu, em seu portfólio, o painel genético para baixa estatura, que avalia 225 genes relacionados à condição por sequenciamento de nova geração. Adicionalmente, o exame também realizaa pesquisa de variantes patogênicas no gene SHOX comas técnicas de Sanger e MLPA.

Vale, por fim, reforçar que a pesquisa de alterações monogênicas não substitui o cariótipo nem os testes baseados emmicroarray, usados nas suspeitas de aneuploidias, como a síndrome de Turner, e de anormalidades cromossômicas estruturais.

Painel genético para baixa estatura

Métodos:
• Sequenciamento de nova geração (NGS)
• Permite a identificação de variantes de nucleotídeo único (SNV),
pequenas inserções e deleções (indel), bem como variações no
número de cópias (CNV) que compreendam três ou mais éxons
dos genes estudados. A avaliação do gene SHOX é realizada por
sequenciamento de Sanger e MLPA

Genes analisados: ACAN, ACTB, ACTG1, ADAMTS10, ALMS1,
AMMECR1, ANKRD11, ARCN1, ARID1A, ARID1B, ATR, ATRIP, ATRX,
B3GAT3, BCS1L, BLM, BMP2, BRAF, BRCA2, BRF1, BRIP1, BTK, CBL,
CCDC186, CCDC8, CDC45, CDC6, CDKN1C, CDT1, CENPJ, CEP152,
CEP57, CEP63, CHD7, COG4, COL10A1, COL11A1, COL11A2, COL1A1,
COL27A1, COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COMP, CREBBP,
CRIPT, CUL7, DHCR7, DNA2, DOK7, DONSON, DVL1, EP300, EPHX1,
ERCC4, ERCC6, ERCC8, EVC, EVC2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2,
FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FBN1, FGD1, FGF8,
FGFR1, FGFR3, FN1, FOXP4, GGPS1, GH1, GHR, GHRHR, GHSR, GLI2,
GLI3, GNAS, GPR161, H19, HDAC8, HESX1, HMGA2, HRAS, HSPG2,
IDUA, IFT172, IGF1, IGF1R, IGF2, IGFALS, IGFBP1, IGFBP3, IHH, INSR,
INTS1, INTS8, IRS1, KANSL1, KDM3B, KDM6A, KHDC3L, KMT2D,
KRAS, LARP7, LFNG, LHX3, LHX4, LIG1, LIG4, LMNA, LZTR1, MAP2K1,
MAP2K2, MAPK1, MATN3, MCM5, MRAS, MTX2, NBAS, NBN, NF1,
NHLRC2, NIPBL, NLRP2, NLRP5, NLRP7, NOTCH2, NPPC, NPR2, NRAS,
NSMCE2, OBSL1, ORC1, ORC4, ORC6, OSGEP, OTX2, PADI6, PALB2,
PAPPA2, PAPSS2, PCNT, PDE4D, PIK3R1, PISD, PITX2, PLAG1, PLK4,
PNPLA6, POC1A, POP1, POU1F1, PPP1CB, PPP3CA, PRKAR1A, PRMT7,
PROKR2, PROP1, PTH1R, PTPN11, PUF60, RAD21, RAD51, RAF1, RALA,
RAP1B, RAPSN, RASA2, RBBP8, RIT1, RNPC3, ROR2, RPL10, RPS6KA3,
RRAS, RRAS2, RTTN, SAMD9, SETD5, SGMS2, SHOC2, SHOX2, SLX4,
SMARCA2, SMARCA4, SMARCAL1, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A,
SMC3, SOS1, SOS2, SOX11, SOX2, SOX3, SOX9, SPRED1, SPRED2,
SRCAP, STAT5B, TALDO1, TBCE, TBX19, TBX2, TBX3, THRB, TOP3A,
TRIM37, TRMT10A, UBE2T, VPS50 (CCDC132), WNT5A, WRN, XRCC4,
ZFP57, ZNF668 e ZPR1

Amostras:
• Sangue periférico (quando realizado nas unidades Fleury)
• Saliva ou swab de bochecha (quando realizado via plataforma
Fleury Genômica, com envio de kit de coleta ao domicílio do cliente)

Referências
• Zhou E et al. Genetic evaluation in children with short stature. Curr Opin Pediatr.
2021 Aug 1; 33(4): 458-463.
• Zhao Q et al. Clinical and genetic evaluation of children with short stature of
unknown origin. BMC Med Genomics. 2023 Aug 21; 16(1): 194.
• Collett-Solberg PF et al. Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in
Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm
Res Paediatr. 2019; 92(1): 1-14.
• Hernandez, Patricia Debora Cavalcanti Tosta. Como solicitar e interpretar exames
para baixa estatura. In: Hernandez, Patricia. Algoritmos diagnósticos em Pediatria.
Fleury Medicina e Saúde | Fleury Med. 2021. 2ª edição. p12-21.

CONSULTORIA MÉDICA
Endocrinologia

Dr. José Viana Lima Junior
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