Investigação das hepatites virais

O diagnóstico etiológico depende de marcadores laboratoriais específicos

Publicado em 17 de Janeiro de 2023

As hepatites causadas por vírus – aqui trataremos da A, da B e da C – atingem milhões de pessoas anualmente e continuam a representar um importante problema de saúde pública em todo o mundo, tanto em suas formas agudas quanto crônicas.

Quando sintomáticas, as hepatites virais agudas cursam com quadros clínicos praticamente indistinguíveis, isto é, não é possível o diagnóstico etiológico diferencial sem o emprego de marcadores sorológicos específicos: o anti-VHA IgM para o vírus da hepatite A (VHA), o HBsAg e o anti-HBc IgM para o vírus da hepatite B (VHB) e o anti-VHC e o VHC-RNA para o vírus da hepatite C (VHC).

As manifestações clínicas usualmente constituem um período prodrômico de quatro a sete dias, marcado por sintomas inespecífi cos como febre, astenia, dores musculares, cefaleia, náuseas, vômitos e artralgias. A essa sintomatologia se segue um período de estado, caracterizado por icterícia, colúria e hipo ou acolia fecal, além de hepatomegalia discreta e, por vezes, esplenomegalia. Na maioria dos casos, porém, essas infecções são subclínicas. Na convalescença restam apenas anormalidades laboratoriais, que tendem a regredir em cerca de seis meses.

Já nas hepatites crônicas, diagnosticadas quando há persistência dos vírus B ou C por mais de seis meses, a infecção costuma ser oligo ou assintomática, razão pela qual muitas vezes a doença só é identifi cada diante de complicações decorrentes de sua progressão para cirrose ou hepatocarcinoma. Por conta disso, em muitas situações, o diagnóstico ocorre casualmente, sendo feito pela descoberta da elevação de enzimas hepáticas, notadamente a alanina aminotransferase (ALT). Eventualmente, os portadores de hepatite crônica B ou C apresentam sintomas genéricos, a exemplo de fadiga, mal-estar e artralgias. Por sua vez, os pacientes com doença mais avançada podem evidenciar manifestações como ascite, edemas, discreta icterícia e hemorragia digestiva alta. Ao exame físico, existe a possibilidade de constatar a presença de circulação colateral, aranhas vasculares e, nos pacientes do gênero masculino, ginecomastia.

HEPATITE A

O diagnóstico de hepatite aguda pelo VHA se baseia na detecção de anticorpos anti-VHA da classe IgM, que se tornam positivos no início do quadro clínico e permanecem detectáveis por cerca de quatro a seis meses. Passado esse período, só é possível encontrar anticorpos anti-VHA da classe IgG, que conferem imunidade à doença e indicam infecção pregressa pelo vírus. É importante ressaltar que o VHA não costuma causar hepatite crônica, exceto muito raramente em pacientes transplantados de órgão.

HEPATITE B

Nos quadros agudos de hepatite B, o diagnóstico é feito pela presença do antígeno HBsAg e do anticorpo anti-HBc da classe IgM, que se mostram positivos já no começo das manifestações clínicas e podem ser detectados por até seis meses. Durante e após o quadro agudo, o anti-HBc da classe IgG aparece na circulação e, a seguir, há o desaparecimento do HBsAg e o surgimento do anticorpo anti-HBs, com resolução do quadro e imunidade do paciente. A evolução para a cronicidade se caracteriza pela persistência do HBsAg após seis meses de infecção e pelo não aparecimento do anti-HBs. A presença do antígeno HBeAg marca a fase replicativa viral, cujo fim é sinalizado pelos anticorpos anti-HBe.

Estes últimos têm pouco valor durante a fase aguda da hepatite B, sendo úteis para avaliar a presença ou a ausência de replicação em quadros de infecção crônica. Entretanto, o vírus pode sofrer mutações que permitem sua replicação, a despeito da presença de anti-HBe, e induzir nova elevação de transaminases.

Assim, atualmente a classificação das infecções crônicas pelo VHB recebe nova nomenclatura: infecção crônica HBeAg positiva ou negativa (caracterizadas por ALT normal) e hepatite crônica HBeAg positiva ou negativa (caracterizadas por ALT elevada). Apenas as hepatites crônicas pelo VHB podem requerer tratamento, a depender da carga viral. A exceção fica por conta dos portadores de cirrose ou de manifestações extra-hepáticas da hepatite B, em que a presença de VHB-DNA, independentemente dos níveis de ALT e da quantificação do DNA, por si só indica tratamento.

Dessa forma, os quadros crônicos pelo VHB exigem o uso de testes moleculares (VHB-DNA quantitativo) para a caracterização do estágio da doença, a indicação do tratamento e a avaliação prognóstica e de resposta à medicação.

HEPATITE C

O marcador sorológico utilizado para a detecção do VHC é o anti-VHC, que, nas infecções agudas, leva de 4 a 24 semanas para se tornar positivo. Por esse motivo, diante de um quadro agudo de hepatite, o VHC-RNA deve também ser solicitado. Como esse vírus raramente produz manifestações clínicas na fase aguda, em muitos casos o diagnóstico não ocorre nessa fase. O anti-VHC permanece positivo indefinidamente, tanto nas infecções crônicas quanto nos casos que evoluem para a cura. Desse modo, a confirmação da persistência da infecção, a indicação de tratamento e a avaliação prognóstica e de resposta terapêutica igualmente não prescindem do emprego de testes moleculares, como o VHC-RNA quantitativo. A genotipagem já foi muito importante na avaliação rotineira desses pacientes; com a disponibilidade de tratamento pan-genotípicos, entretanto, vem perdendo a utilidade.

E A HEPATITE E?

Embora ocorra em menor incidência, a hepatite E não pode ser desconsiderada como diagnóstico diferencial em pacientes com elevação aguda das transaminases, particularmente naqueles em que os marcadores de hepatites A, B e C estejam negativos. Estudos recentes demonstram que, em pacientes atendidos em serviços de emergência brasileiros, com ALT superior a 200 UI/mL, o vírus da hepatite E (VHE) pode ser o agente etiológico envolvido em até 4% dos casos. Além disso, estudos de soroprevalência estimam que entre 10% e 15% da população apresente IgG reagente para este vírus. Em conjunto, esses dados podem indicar que a hepatite E é subdiagnosticada em nosso meio, o que pode ter implicações importantes, visto que a doença pode evoluir para insuficiência hepática aguda em até 30% das gestantes acometidas, e pode se tornar crônica em receptores de transplante de órgãos sólidos. O diagnóstico é feito por meio de sorologia: a presença de IgM específica contra o VHE indica a infecção aguda. O exame de sorologia para IgG e IgM é realizado no Fleury e o prazo de resultados é de até sete dias. Nos experimentos de validação, a sensibilidade da pesquisa de anticorpos anti-VHE foi de 85% para IgM e 95% para IgG.

GRUPOS DE ALTO RISCO para infecção por VHB

• Indivíduos nascidos em regiões de endemicidade alta ou intermediária para VHB (prevalência de HBsAg ≥2%): África (todos os países); norte, sudeste e leste da Ásia (todos os países); Austrália e Sul do Pacífico (todos os países, exceto Austrália e Nova Zelândia); Oriente Médio (todos os países, exceto Chipre e Israel); Leste Europeu (todos os países, exceto Hungria); Europa Ocidental (Malta, Espanha e populações indígenas da Groenlândia); América do Norte (nativos do Alasca e populações indígenas do Norte do Canadá); México e América Central (Guatemala e Honduras); América do Sul (Equador, Guiana, Suriname, Venezuela e regiões amazônicas); Caribe (Antígua-Barbuda, Dominica, Granada, Haiti, Jamaica, Saint Kitts e Nevis, Santa Lúcia, Ilhas Turks e Caicos)

• Pessoas que já utilizaram drogas injetáveis*

• Homens que fazem sexo com homens*

• Pessoas que necessitam de terapia imunossupressora, incluindo quimioterapia, imunossupressão devido a transplante de órgão, imunossupressão por doenças reumatológicas ou gastroenterológicas

• Indivíduos com ALT ou AST elevadas de origem desconhecida*

• Doadores de sangue, plasma, órgãos, tecidos ou sêmen • Pessoas com doença renal em estágio terminal, incluindo pré-diálise, hemodiálise e diálise peritoneal*

• Todas as gestantes

• Recém-nascidos de mães HBsAg-positivas*

• Indivíduos com doença hepática crônica, como VHC*

• Pessoas que vivem com HIV*

• Contatos domiciliares, sexuais ou de compartilhamento de agulhas de pessoas HBsAg-positivas*

• Pessoas que tiveram mais de um parceiro sexual durante os últimos seis meses*

• Indivíduos que procuram avaliação ou tratamento para IST*

• Profissionais de saúde e de segurança pública em risco de exposição no trabalho a sangue ou a fluidos corporais contaminados com sangue*

• Residentes e funcionários de instituições para pessoas com deficiência*

• Viajantes para países com prevalência intermediária ou alta de infecção pelo VHB*

• Pessoas que são a fonte de exposições a sangue ou fluidos corporais, que podem requerer profilaxia pós-exposição

• Pessoas em privação de liberdade*

• Indivíduos não vacinados com diabetes e idade entre 19 e 59 anos (a critério médico para adultos não vacinados com diabetes e idade ≥60 anos)*

*Grupos que devem receber a vacina contra a hepatite B, se ainda não vacinados. Retirado de Terrault N. et al. Hepatology, vol. 67, no. 4, 2018.

OUTROS TESTES PARA PACIENTES INFECTADOS PELO VHB

Os exames a seguir podem ser úteis na avaliação diagnóstica e no acompanhamento terapêutico dos indivíduos infectados pelo VHB:

• Pesquisa e quantificação do DNA do VHB por PCR em tempo real, com limite inferior de detecção de 12 UI/mL. A carga viral do VHB é utilizada para avaliar indicação de tratamento.

• Pesquisa de mutação na região pré-core do DNA do VHB por sequenciamento, útil para identificar indivíduos com variantes do VHB. Essa mutação, encontrada em 30% a 60% dos portadores de VHB com HBeAg negativo no Brasil, impede a expressão do HBeAg, mesmo na presença de replicação viral.

• Pesquisa de resistência a antivirais (lamivudina, telbivudina, entecavir, adefovir e tenofovir), indicada para os portadores de hepatite B crônica em tratamento. O exame é feito por sequenciamento do gene da polimerase. As mutações ocorrem nos códons do domínio YMDD da polimerase do VHB.