Síndrome de Li-Fraumeni

Condição hereditária com padrão de herança autossômico dominante, a síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é causadapor variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas germinativas no gene TP53 e está associada a um risco aumentado para o desenvolvimento de um amplo espectro de neoplasias malignas, que ocorrem principalmente em idade jovem.

Estudos mostram que cerca de 78% dos indivíduos com a síndrome desenvolvem um câncer ao longo da vida e que o risco cumulativo de um segundo tumor até 30 anos após o primeiro diagnóstico supera os 50%. Vale ponderar, no entanto, que o comportamento das neoplasias nesses pacientes tende a ser semelhante quando comparado a tumores em indivíduos sem alterações no gene TP53.

Na SLF, o osteossarcoma, o carcinoma adrenocortical, a leucemia e os tumores de sistema nervoso central são os mais frequentes na infância, enquanto o câncer de mama e o sarcoma de partes moles figuram como os mais prevalentes em adultos. Outros tumores descritos como parte da síndrome incluem o melanoma, o câncer gástrico, o de pulmão e o colorretal.

O diagnóstico molecular da SLF é muito importante, uma vez que indica um rastreamento específico para os diferentes tipos de tumor, possibilitando a adoção de estratégias redutoras de risco (como a mastectomia bilateral em mulheres), e delineia a necessidade de investigação de familiares e o planejamento reprodutivo. Ademais, sobretudo pelo risco de desenvolvimento de novos cânceres primários ao longo da vida, pode interferir nas indicações de tratamento de uma neoplasia já diagnosticada.

Embora existam critérios para o diagnóstico clínico da SLF, faz-se necessário o diagnóstico molecular por meio da identificação de uma variante patogênica/provavelmente patogênica no gene TP53.

Critérios clínicos para diagnóstico da síndrome de Li-Fraumeni

Síndrome de Li-Fraumeni clássica

Todos os seguintes:

• Indivíduo com diagnóstico de sarcoma antes dos 45 anos
• Um familiar de primeiro grau com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos
• Um familiar de primeiro ou segundo graus com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos ou com sarcoma em qualquer idade

Critério de Chompret modificado

Um dos seguintes:

• Indivíduo com diagnóstico de um tumor que pertence ao espectro da SLF(1) antes dos 46 anos e, pelo menos, um familiar de primeiro ou segundo graus com diagnóstico de um tumor que pertence ao espectro da SLF(1, 2) antes dos 56 anos ou com múltiplos tumores
• Indivíduo com múltiplos tumores(3), dois dos quais pertencentes ao espectro da SLF(1), sendo o primeiro diagnosticado antes dos 46 anos
• Indivíduo diagnosticado com carcinoma adrenocortical ou tumor de plexo coroide, independentemente da história familiar

(1) Tumores que pertencem ao espectro da SLF: sarcoma de partes moles, osteossarcoma, câncer de mama pré-menopausa, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia, câncer de pulmão.

(2) Exceto familiar com câncer de mama se o indivíduo inicialmente investigado tiver essa neoplasia.

(3) Exceto múltiplos tumores de mama. 

Para quem o teste genético está indicado:

• Indivíduos que preenchem os critérios para SLF clássica ou o critério de Chompret modificado ou, ainda, que apresentam história clínica e/ou familiar de câncer suspeita para a SLF
• Mulheres com câncer de mama em idade jovem (antes dos 35 anos)
• Indivíduos com diagnóstico de carcinoma adrenocortical, tumor de plexo coroide ou rabdomiossarcoma embrionário anaplásico, independentemente da idade ou da história familiar
• Indivíduos com múltiplos tumores (exceto tumores múltiplos de mama), dois dos quais pertencentes ao espectro da SLF e o primeiro diagnosticado antes dos 46 anos
• Indivíduos com variante patogênica/provavelmente patogênica no gene TP53 identificada na família
• Pacientes com achado de variante patogênica/ provavelmente patogênica no gene TP53 em teste somático (tumoral) com frequência alélica próxima a 50% e fenótipo compatível com a SLF

Descoberta de haplotipos em uma variante do gene TP53 joga mais luz sobre a interpretação do teste genético para síndrome de Li-Fraumeni

Localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13.1), o TP53 é um gene supressor tumoral envolvido no controle do ciclo e do metabolismo celular, na apoptose e no reparo do DNA, sobretudo em resposta a danos ao DNA ou a outros estresses celulares. A ausência da proteína p53 ativada faz com que células que contenham DNA danificado sobrevivam e continuem a proliferar, com potencial para transformação maligna. Indivíduos que herdam variantes germinativas patogênicas/provavelmente patogênicas no gene TP53 têm um risco aumentado para um amplo espectro de neoplasias malignas, que, em geral, se manifestam em idade jovem e caracterizam a SLF.

Nos últimos anos, estudos clínico-epidemiológicos identificaram a TP53 p.R337H como uma variante germinativa comum nesse gene, que, apesar de considerada patogênica, tem sido caracterizada funcionalmente como hipomórfica e, portanto, associada a um risco de câncer altamente variável, que vai desde indivíduos portadores que se mantêm não afetados ao longo da vida até aqueles que preenchem critérios para a SLF clássica. Ao contrário de variantes patogênicas em outros domínios do TP53, a p.R337H pode ser significativamente influenciada por polimorfismos associados ou por outras variantes.

A importância da variante R337H na população brasileira

Nas Regiões Sul e Sudeste do Brasil, existe uma prevalência aumentada para uma variante fundadora no gene TP53, a R337H (c.1010G>A), que apresenta penetrância menor que as outras mutações germinativas relacionadas à SLF.

Um estudo recente identificou uma variante no gene supressor tumoral XAF1 (E134*) em um subconjunto de portadores da variante R337H e propôs que a cossegregação das mutações XAF1-E134* e TP53-R337H leva a um fenótipo de câncer mais agressivo aos
portadores, quando comparados àqueles que possuem apenas a variante R337H.

O XAF1 é considerado um gene supressor de tumor pró-apoptótico que modula a função fisiológica de forma positiva do TP53. A variante XAF1 p.E134* apresenta uma atividade regulatória marcadamente atenuada.

O Fleury oferece, para qualquer teste genético germinativo que contemple a análise do gene TP53 e no qual seja identificada a variante R337H, a pesquisa da variante E134* no gene XAF1, evidentemente a critério médico.

Embora, até o momento, a presença da variante no gene XAF1 não modifique o rastreamento dos portadores da síndrome, esse dado adicional pode contribuir futuramente para um melhor entendimento das potenciais implicações no risco de câncer e na compreensão das características genéticas da doença na população brasileira.

Ficha técnica

Sequenciamento completo do gene TP53 com análise de variação em número de cópias

Método: Sequenciamento de nova geração (NGS) com CNV
Amostra: Sangue periférico, saliva* ou swab de bochecha*
Prazo de resultados: em até 20 dias
*Disponíveis apenas pela plataforma digital Fleury Genômica

Consultoria médica

Dra. Daniele Paixão Pereira
daniele.ppereira@grupofleury.com.br

Dr. Wagner Antonio da Rosa Baratela
wagner.baratela@grupofleury.com.br

Referências
1. Pinto EM et al. XAF1 as a modifier of p53 function and cancer susceptibility. Sci Adv. 2020 Jun 24;6(26):eaba3231. doi: 10.1126/ sciadv.aba3231.
2. Pinto EM et al. Multiple TP53 p.R337H haplotypes and implications for tumor susceptibility. HGG Adv. 2024 Jan 11;5(1):100244. doi: 10.1016/j.xhgg.2023.100244.
3. Volc SM et al. The Brazilian TP53 mutation (R337H) and sarcomas. PLoS One. 2020 Jan 24;15(1):e0227260. doi: 10.1371/ journal.pone.0227260.
4. Kumamoto T et al. Medical guidelines for Li-Fraumeni syndrome 2019, version 1.1. Int J Clin Oncol. 2021 Dec;26(12):2161-2178. doi: 10.1007/s10147-021-02011-w. Epub 2021 Oct 11. Erratum in: Int J Clin Oncol. 2022 Jan;27(1):262-263. doi: 10.1007/s10147-021-02086-5.