A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação descontrolada da coagulação no espaço intravascular levando à formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Na maior parte dos casos de CIVD, há inibição da fibrinólise, o que contribui para a deposição de fibrina em diferentes órgãos. A deposição de fibrina pode levar à oclusão vascular e conseqüente comprometimento do fluxo sangüíneo para diversos órgãos, o que em conjunto com alterações metabólicas e hemodinâmicas pode contribuir para a falência de múltiplos órgãos. O consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, resultantes da contínua ativação da coagulação, pode levar a sangramento em diversos sítios. Apesar de ter sido intensivamente investigada nas últimas décadas, muitos aspectos da CIVD, particularmente aqueles relacionados à sua definição, diagnóstico e tratamento, são ainda motivo de grande controvérsia. No presente texto, abordaremos alguns aspectos referentes à etiologia, fisiopatologia, quadro clínico e diagnóstico laboratorial da CIVD.
A CIVD pode ocorrer em associação a uma grande variedade de condições clínicas, as quais serão discutidas a seguir. A incidência da síndrome nestas diferentes situações não pode ser estabelecida com precisão, em parte pela dificuldade em defini-la e também pela falta de critérios diagnósticos claros.
As doenças infecciosas, em particular a septicemia, são as mais comumente associadas à CIVD. Apesar de virtualmente qualquer microorganismo (como vírus e parasitas) desencadear a síndrome, as infecções bacterianas são as mais freqüentemente associadas à CIVD. Cerca de 30% a 50% dos pacientes em septicemia cursam com CIVD em fase II (ativação descompensada da coagulação) ou III (CIVD plenamente manifesta) e virtualmente todos apresentam CIVD em fase I (ativação compensada da coagulação). Vale salientar que a ocorrência de CIVD em septicemia por germes Gram-positivos é tão comum quanto na septicemia por Gram-negativos. Diversos fatores, como componentes de membrana dos microorganismos (lipopolissacarídeos ou endotoxinas) e exotoxinas de bactérias (por exemplo, a-toxina estafilocócica), estão envolvidos, e resultam em resposta inflamatória generalizada com liberação sistêmica de citocinas, as quais que estão diretamente envolvidas no distúrbio hemostático que caracteriza o quadro de CIVD.
Trauma grave também é freqüentemente relacionado à CIVD e uma combinação de mecanismos que inclui liberação de gordura e fosfolipídios tissulares na circulação, hemólise e lesão endotelial contribui para a ativação sistêmica da coagulação. O padrão de liberação de citocinas em pacientes politraumatizados é semelhante àquele observado em pacientes sépticos, reforçando as evidências do seu papel fundamental no desencadeamento e manutenção da síndrome. A incidência de CIVD em pacientes que sofreram trauma grave com síndrome da resposta inflamatória sistêmica é de 50% a 70%.
Tumores sólidos e neoplasias hematológicas podem cursar com CIVD e o mecanismo envolvido é ainda pouco compreendido, mas parece estar relacionado ao fator tissular (FT) expresso na superfície das células tumorais. Dez a 15% dos pacientes com tumores metastáticos e 15% a 20% dos pacientes com leucemia exibem evidências de ativação intravascular da coagulação. A leucemia promielocítica aguda cursa com uma forma distinta de CIVD caracterizada por hiperfibrinólise e apesar do sangramento ser a manifestação clínica mais comum nestes pacientes, trombose disseminada também ocorrer.
A CIVD é uma complicação clássica de condições obstétricas como descolamento de placenta e embolia de líquido amniótico. A liberação de material tromboplástico é o que provavelmente desencadeia a síndrome, uma vez que o grau de descolamento placentário correlaciona-se com a gravidade do quadro e o líquido amniótico é um potente ativador da coagulação in vitro. A pré-eclâmpsia e eclâmpsia também pode cursar com CIVD, no entanto a coagulopatia que faz parte da síndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) caracteriza-se melhor como secundária à anemia hemolítica microangiopática, situação distinta da CIVD e discutida abaixo. Outras causas obstétricas de CIVD são a síndrome do feto morto retido, a rutura uterina e o aborto séptico.
Doenças vasculares como hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt) ou grandes aneurismas de aorta podem resultar em ativação local da coagulação e ter como conseqüência a depleção sistêmica dos fatores da coagulação e plaquetas consumidos localmente. Com freqüência menor, fatores ativados podem atingir a circulação sistêmica desencadeando a CIVD. A incidência de CIVD clinicamente detectável em pacientes com hemangioma gigante é de 25% e em aneurisma de aorta é de 0,5% a 1%.
Vale ainda mencionar um grupo de doenças caracterizado por anemia hemolítica microangiopática e que inclui a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), anemia hemolítica microangiopática induzida por quimioterapia, hipertensão maligna e a síndrome HELLP. O evento comum nestas doenças é a lesão endotelial que causa adesão e agregação plaquetária, formação de trombo e alteração da fibrinólise. A patogênese da PTT e da SHU envolve a deficiência de uma protease que cliva multímeros de fator de von Willebrand levando ao seu acúmulo anormal e hiperagregação plaquetária. A coagulopatia presente nestas doenças envolve essencialmente o consumo de plaquetas e não dos fatores da coagulação e é portanto distinta daquela relacionada CIVD.
Nos últimos anos, estudos envolvendo pacientes sépticos e modelos animais e humanos de endotoxemia e septicemia contribuíram em muito para a compreensão da fisiopatologia da CIVD. Em linhas gerais, pode-se dizer que a deposição sistêmica de fibrina é resultado da geração de trombina mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e da inibição ou disfunção dos anticoagulantes naturais (antitrombina [AT], proteína C [PC], proteína S [PS] e inibidor da via do fator tissular [TFPI]). Em adição, a inibição da atividade fibrinolítica pelo aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) resulta em remoção inadequada de fibrina, contribuindo desta forma para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente a interleucina-6, têm ação central neste processo. A ativação sistêmica da coagulação promove não somente deposição de fibrina e trombose, mas também consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas o que freqüentemente resulta em manifestações hemorrágicas. No conjunto, esses mecanismos fisiopatológicos explicam a ocorrência simultânea de trombose e sangramento na CIVD. Neste ponto, deve ser salientado que, não obstante as manifestações hemorrágicas sejam freqüentemente observadas ao exame clínico, a trombose microvascular pode contribuir sobremaneira para a disfunção de órgãos-alvo e mortalidade associadas à CIVD.
Geração de trombina. Diversas evidências apontam para o complexo FT/FVIIa como principal mediador da geração de trombina. O bloqueio da via do FT/FVIIa por anticorpos monoclonais anti-FT ou anti-FVIIa resulta em completa inibição da geração de trombina e previne a ocorrência de CIVD e morte em primatas submetidos a infusão de endotoxina. Em adição, demonstrou-se que a expressão de FT in vivo encontra-se aumentada em modelos de endotoxemia em humanos, sendo diretamente associada a marcante ativação da coagulação. Experimentos envolvendo o sistema de contato da coagulação (previamente designado “via intrínseca”) mostraram que esta via não contribui de modo importante para a geração de trombina, mas exerce funções relacionadas a outros sintomas da resposta inflamatória sistêmica como, por exemplo, a ocorrência de hipotensão.
Supressão dos inibidores fisiológicos da coagulação. A atividade dos principais reguladores da ativação da coagulação (AT, PC, PS e TFPI) está inibida nos pacientes com CIVD, contribuindo para a formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Os níveis plasmáticos de AT estão reduzidos em conseqüência do consumo secundário à geração contínua de trombina, aumento da degradação pela elastase liberada por neutrófilos ativados e diminuição da sua síntese. A atividade do sistema PC/PS também se encontra diminuída em decorrência de consumo e da diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais, além da diminuição da fração livre da PS, importante cofator da atividade da PC. Os níveis plasmáticos de TFPI em geral não estão reduzidos, porém há evidências de que sua atividade reguladora não seja exercida adequadamente em pacientes com CIVD.
Fibrinólise. Modelos experimentais demonstraram que a bacteremia e a endotoxemia resultam num rápido aumento da atividade fibrinolítica seguida de sua supressão, sustentada pelo aumento mantido nos níveis plasmáticos do PAI-1, o principal inibidor do sistema fibrinolítico. Com efeito, sua atividade remanescente não é capaz de compensar a deposição sistêmica maciça de fibrina. Configura exceção a coagulopatia relacionada à leucemia promielocítica aguda, na qual estado de intensa fibrinólise é usualmente observado.
Inflamação e coagulação. A relação existente entre inflamação e coagulação é notável. A reação inflamatória ativa a coagulação sangüínea por promover a expressão de fator tissular no espaço intravascular, eliciar a expressão de moléculas de adesão de leucócitos na parede vascular, diminuir a atividade fibrinolítica e a função da via anticoagulante da PC. As citocinas são importantes mediadores destas alterações e seu papel no desenvolvimento da CIVD vem se tornando cada vez mais claro. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, secundária a infecções e lesões teciduais extensas, é mediada por diversas citocinas capazes de ativar a coagulação in vitro. Diferentes investigações demonstraram que o fator de necrose tumoral-a (TNF-a) é o primeiro cujos níveis plasmáticos aumentam, seguido da elevação de interleucina 6 (IL-6) e interleucina 1 (IL-1). Estudos envolvendo a administração destas interleucinas em voluntários saudáveis ou em modelos animais, assim como o uso de anticorpos bloqueando sua ação, sugeriram que a IL-6 é a principal responsável pela geração de trombina, possivelmente por regular a expressão de fator tissular. O papel do TNF-a na ativação da coagulação é relacionado à sua capacidade de induzir o aumento da IL-6. Adicionalmente, o TNF-a parece ser o principal mediador da depressão da atividade do sistema da PC, por induzir diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais. A IL-1 é um potente agonista da expressão de fator tissular in vitro, no entanto seu papel in vivo ainda é pouco claro e o fato de sua elevação só ocorrer depois das principais alterações procoagulantes que seguem a administração de endotoxinas torna a possibilidade de um papel direto no desenvolvimento da CIVD pouco provável.
A ativação descontrolada do sistema de coagulação não resulta apenas em trombose, mas também em inflamação e proliferação celular, mediadas principalmente pela ação da trombina. Desta forma, estabelece-se uma alça de retroalimentação positiva que se não controlada pode progredir promovendo lesão vascular, falência de múltiplos órgãos e morte. Os mecanismos controladores desse processo ainda não foram completamente elucidados, porém a PC parece ser um importante mediador deste controle o que pode ao menos em parte explicar os resultados promissores recentemente obtidos com o uso deste inibidor fisiológico da coagulação no tratamento de pacientes sépticos graves.
O significado clínico da presença da CIVD não é completamente claro. É indiscutível a importância da plaquetopenia e depleção de fatores da coagulação em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos invasivos. Entretanto, a magnitude da contribuição da deposição de fibrina na microvasculatura para a falência de múltiplos órgãos e morte é ainda desconhecida. De qualquer forma, diversas evidências apontam para a contribuição da CIVD neste processo e uma hipótese atraente é a de que as interações entre coagulação e inflamação, como expostas acima, estejam diretamente envolvidas.
Não existe exame laboratorial que isoladamente estabeleça ou afaste o diagnóstico de CIVD, porém a combinação de alterações clínicas e laboratoriais compatíveis e principalmente a presença de doença sabidamente relacionada à síndrome permite diagnóstico confiável na maioria dos casos.
Clinicamente pode-se observar os sinais de resposta inflamatória sistêmica, como febre, hipotensão, acidose, manifestações de sangramento difuso (petéquias, equimoses, sangramento em locais de punção venosa e cicatriz cirúrgica ou traumática) e sinais de trombose. A CIVD é um processo de gravidade progressiva o que permite caracterizar sua evolução em fases (ativação “compensada” da coagulação, ativação “descompensada” da coagulação, e CIVD plenamente manifesta)..
Os exames laboratoriais necessários para a confirmação diagnóstica de CIVD são discutidos a seguir.
Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de trombina (TT). O prolongamento do TP e do TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação e portanto uma fase de ativação franca da coagulação. O resultado normal destes exames não exclui a presença de CIVD uma vez que nas fases iniciais da síndrome não há consumo suficiente de fatores da coagulação para prolongar o TP e o TTPa. Estes são exames amplamente disponíveis e sua realização seriada, diante da suspeita de CIVD, permite avaliar a evolução do quadro assim como a resposta terapêutica. O TT, por sua vez, reflete a hipofibrinogenemia relacionada ao consumo de fibrinogênio além de alterar-se mediante ação dos produtos de degradação da fibrina/fibrinogênio (PDFs) sobre o fibrinogênio.
Contagem de plaquetas. A contagem de plaquetas inicialmente baixa e particularmente a sua queda progressiva é um achado sensível, ainda que pouco específico, para avaliar a evolução da síndrome, uma vez que a agregação plaquetária é conseqüência da geração de trombina. A estabilização da contagem de plaquetas sugere que a formação de trombina tenha cessado.
Fibrinogênio e produtos da degradação da fibrina (PDFs). A dosagem de fibrinogênio plasmático deve ser feita, porém em fases iniciais da CIVD seus níveis podem permanecer normais ou mesmo elevados apesar da ativação da coagulação, uma vez que se trata de proteína de fase aguda. A hipofibrinogenemia aparece em casos graves de CIVD. O aumento dos PDFs são em geral observados desde o início do quadro de CIVD. Nos últimos anos mostrou-se que testes de quantificação de dímeros-D (um dos produtos da degradação da fibrina no palsma) são mais sensíveis que os ensaios de PDFs e que níveis normais de dímeros-D têm um alto valor preditivo negativo para a presença de degradação intravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinogênio é também degradado em regiões extravasculares, a elevação dos PDFs e dos dímeros-D não implica necessariamente a presença de fibrinólise intravascular. Deve-se ainda considerar que PDFs são metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins e portanto os níveis plasmáticos destes produtos são influenciados pela função destes órgãos.
Dosagem de fatores da coagulação e anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina). A diminuição dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação é refletida, como já foi dito, no prolongamento dos tempos de coagulação e é resultado do seu consumo. A dosagem de fatores específicos (por exemplo, fatores V e VIII) pode ser útil em algumas situações como, por exemplo, para auxiliar na diferenciação entre coagulopatia associada à insuficiência hepática e CIVD. A dosagem plasmática de AT e PC pode também ter valor diagnóstico complementar em casos em que a hipótese de CIVD não pôde ser estabelecida mesmo após a realização dos exames mencionados anteriormente.
Marcadores de ativação da coagulação: fibrinopeptídeo A (FPA), fragmento1+2 da protrombina (F1+2), fibrina solúvel e complexo trombina-antitrombina (TAT). Considerando-se a definição de CIVD (que leva em conta a formação intravascular de fibrina), a medida direta dos níveis de fibrina solúvel no plasma poderia contribuir para o diagnóstico definitivo da síndrome. No entanto, testes dessa natureza não se encontram disponíveis ou validados para utilização na rotina de investigação diagnóstica da CIVD. Os marcadores FPA, F1+2 e TAT são indicadores sensíveis da geração de trombina, com sensibilidade e especificidade que variam de 80 a 90%, porém são exames caros e em geral não disponíveis para uso rotineiro. Apesar de úteis em situações clínicas de maior complexidade, não são essenciais na prática clínica diária.
Observação do esfregaço de sangue periférico. Tem importância nos casos de suspeita de CIVD na medida em que a presença de hemácias fragmentadas (esquisócitos) é indicativa da presença de trombose microvascular.
Em suma, diante da suspeita de CIVD, os seguintes exames devem ser realizados: contagem de plaquetas e visualização do esfregaço de sangue periférico, TP, TTPa, TT, dosagem de fibrinogênio, dímeros-D e/ou PDFs. É importante enfatizar que a repetição seriada destes exames tem maior valor que seus resultados isolados, e permite melhor avaliação da evolução da síndrome. Em casos selecionados, a depender de análise individual e disponibilidade do método diagnóstico, dosagens de AT, PC ou fatores da coagulação podem também ser efetuadas.
Scores. Nas últimas décadas, numerosos sistemas de score foram propostos com a intenção de permitir o diagnóstico e acompanhamento mais precisos da CIVD, porém até o momento nenhum deles foi amplamente aceito. Recentemente o Subcomitê Científico de CIVD da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) propôs um sistema que considera duas situações diferentes: CIVD fases I/II e CIVD plenamente manifesta. O diagnóstico de CIVD plenamente manifesta é baseado na aplicação de algoritmo de cinco passos com atribuição de pontos cuja soma maior ou igual a cinco é compatível com o diagnóstico de CIVD plenamente manifesta, levando-se em conta que uma pontuação menor não exclui o diagnóstico. A presença de uma doença de base sabidamente associada à síndrome é o primeiro passo do algoritmo e condição sine qua non para sua execução. O subcomitê recomenda que o score seja calculado diariamente a fim de que se caracterize a gravidade e a evolução do quadro (vide referência 14).
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