Doenças linfoproliferativas crônicas de células B CD5+

As doenças linfoproliferativas crônicas de células B CD5+ (DLBCB) constituem o grupo de neoplasias hematológicas mais freqüente, e são representadas em sua maioria pela leucemia linfóide crônica (LLC-B), o linfoma da zona do manto (LM), pela leucemia prolinfocítica (LP) e pela LLC-B em transformação prolinfocítica (LLC/LP). Dentre elas, a LLC-B é a forma mais comum de leucemia na população adulta. Geralmente apresenta linfocitose persistente no sangue periférico (>4.000/ml) com evolução lenta. O envolvimento do sangue periférico, medula óssea e o baço são comuns. É importante o diagnóstico diferencial com linfocitose persistente policlonal em adultos tabagistas. Na LLC-B são reconhecidos dois tipos de transformações: aumento da proporção de prolinfócitos (LLC/PL) e síndrome de Richter. A diferenciação da LLC-B das demais doenças linfoproliferativas crônicas (leucemia prolinfocítica, linfoma da zona do manto, linfoma esplênico de células vilosas, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico e tricocitoleucemia) é baseado nos achados morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e análise de DNA.

O LM é outra doença linfoproliferativa crônica derivada de linfócitos B CD5+ localizados na região do manto em folículos secundários, que, apesar do imunofenótipo maduro, tem um curso clínico menos indolente e mais agressivo. Assim como na LLC-B, o envolvimento do sangue periférico, da medula óssea e do baço é comum, e o diagnóstico diferencial com os outros linfomas não Hodgkin em fase leucêmica deve ser considerado. A distinção entre os vários tipos de linfomas B de baixo grau é importante devido aos diferentes tratamentos e evoluções clínicas. Considerando as semelhanças entre os achados morfológicos e imunofenotípicos, propomos aqui um algoritmo de investigação para o grupo das DLCBs CD5+, com considerações em relação ao diagnóstico e sub-estratificação do prognóstico.

Avaliação morfológica

Geralmente, na LLC-B as células linfóides são pequenas, com relação núcleo-citoplasmática (N/C) elevada. O citoplasma e o núcleo possuem membranas regulares. A cromatina é densa e o nucléolo pouco evidente. É freqüente a presença de manchas de Gumprecht. Menos de 10% das células são prolinfócitos. Já a LLC-B em transformação apresenta entre 10% e 55% de prolinfócitos (LLC/PL). Em alguns casos, a LLC-B pode ser atípica, com linfócitos maiores e mais pleomórficos, relação N/C menor e aumento da basofilia citoplasmática. A LP é caracterizada pela presença de mais de 55% de prolinfócitos, caracterizados por um tamanho celular maior, núcleo com cromatina intermediária e nucléolo único, proeminente, com citoplasma basofílico. No LM os achados morfológicos são heterogêneos, variando desde células linfóides pequenas, semelhantes a LLC-B, até células linfóides maiores e mais pleomórficas do que às vistas na LLC-B e PL. Freqüentemente têm tamanho médio, com relação núcleo-citoplasmática variável, contorno nuclear irregular e a cromatina com nucléolo presente, raramente proeminente. Na variante blastóide as células apresentam cromatina mais frouxa, algumas com nucléolo evidente, podendo facilmente ser confundidas com leucemia linfóide aguda. Algumas células podem ter o núcleo clivado.

Estudo imunofenotípico

A LLC-B é caracterizada pela proliferação de células B maduras monoclonais, expressando os marcadores B, CD19, CD20 e CD22, com co-expressão do marcador linfóide T CD5. A monoclonalidade é demonstrada pela presença de um único tipo de cadeia leve de imunoglobulina, kappa ou lâmbda. Caracteristicamente, as expressões de CD20 e da cadeia leve de imunoglobulina de superfície são de fraca intensidade, o CD23 é positivo e o FMC7 é negativo. Já o LM, apresenta-se com expressão de CD20 e cadeia leve de imunoglobulina de superfície de elevada intensidade, geralmente CD23 negativo e FMC7 positivo. No caso da LLC-B, a detecção da expressão da molécula ZAP70 intracitoplasmática é extremamente útil para a orientação terapêutica. Recentemente, demonstrou-se que a positividade para ZAP70 em LLC-B é fator prognóstico que define um subgrupo de evolução desfavorável, que necessita precocemente de tratamento.

Citogenética clássica e molecular

A maioria dos casos de LLC apresenta alguma anormalidade genética. Com a citogenética clássica, a trissomia do cromossomo 12 é detectada em até 20% dos pacientes e está associada a um pior prognóstico. Utilizando a citogenética molecular (FISH), tanto a trissomia do cromossomo 12, como a deleção 13q12 têm sido demonstradas na maioria dos casos. Ao lado está ilustrado um paciente com LLC que apresenta trissomia dos cromossomos 12, 18 e 19. NO LM, cerca de 80% dos casos apresentam a t(11;14) que pode ser detectada tanto pela citogenética clássica como pela citogenética molecular (FISH) ou RT-PCR. A translocação resulta na expressão aumentada da ciclina D1. A t(11;14) não é exclusiva do LM, podendo também estar presente no linfoma da zona marginal, no linfoma linfoplasmocítico, no mieloma múltiplo e na LP. Por isso, a correlação com os achados morfológicos e imunofenotípicos é importante para o diagnóstico diferencial.

Ressaltamos que os diferentes tipos de DLPCBs CD5+ têm abordagens terapêuticas distintas e possuem um amplo espectro prognóstico. O algoritmo destaca as etapas adotadas para a caracterização das diferentes doenças e subgrupos prognósticos, incluindo detalhes morfológicos, imunofenotípicos e citogenéticos.